文/張浤榮
腎臟移植後必需長期服用免疫抑制劑，以維持腎功能穩定並避免移植腎產生排斥反應。
傳統上我們所知的腎臟排斥，主要是指T細胞型排斥，通常經由腎臟細針穿刺檢查確診，治療首重增加免疫抑制的強度，在針劑方面可以類固醇脈衝治療，或將口服免疫抑制劑劑量加重，以加強抑制免疫狀態減輕排斥；但有時會遇到類固醇抗性的情況(也就是對施打類固醇沒有效果)，此時或可再選用抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)來治療，ATG必需由中心靜脈導管注入，本藥會有骨髓抑制(即白血球、血色素、血小板降低的現象)，宜注意使用天數以避免白血球、血色素、血小板等過度降低。
另一種稱為抗體介導型排斥(Antibody-Mediated Rejection)，又稱為體液型排斥(Humoral
rejection)，這種排斥也有急性與慢性的差別，主要是與B細胞有關。簡言之，因為某些原因，導致體內「抗體」逐漸上升，再引起移植腎產生排斥現象，這類型的腎臟切片表現，會以「移植腎絲球腎炎」來呈現，腎絲球中的微血管壁會有特殊變化，會異常的呈現兩層有如火車軌(tram lines)的現象(正常為單層)，因此尿中會有大量蛋白質流失，造成血液中白蛋白降低，下肢水腫，整體看來就是大量蛋白尿的表現，其實它的真正意義就是排斥。
造成抗體上升的因素有那些，常見的原因有輸血、懷孕、先前曾經移植過。2019年3月，東京女子醫大Ishida教授來台演講，他認為風險比較的話，先前已移植過的風險>=懷孕>輸血>嚴重感染。其他因素還有移植後經常忘記服用免疫抑制劑、或移植後免疫抑制劑量較低等等，其中經常忘記服藥導致抗體上升被認為是很重要的因素。
所謂體內「抗體」上升，通常是指anti-HLA antibody(抗人類白血球抗原抗體)、或稱為panel reactive antibody(PRA)、preformed antibody、既存抗體、群體反應抗體 (以上幾個名詞都是一樣的意思)；PRA抗體又有第一類(class I)和第二類(class II)之分。
既然有抗體，就應有抗原，所對應的抗原是人類白血球抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA），它是1954年Dausset於白血球之細胞膜上發現的，也是「主要組織相容性複合體」（Major
histocompatibility complex, MHC），當捐贈者與受贈者的這群抗原相配時(移植前的配對檢測就是驗HLA DR、HLA A、HLA B)，移植器官的存活時間可顯著地較為長久。
其實，抗體型排斥發生時，扮演抗原角色的有時不完全是HLA antigens (HLA抗原)而已，其他如ABO isoagglutinins(ABO血型凝集素)；或產生anti-endothelial antibodies(抗內皮細胞抗體)，所對應的也不是HLA 抗原。
健保署長李伯璋教授，在2002年10月在移植雜誌(Transplanation)發表了一篇重要文章，題目是移植腎臟慢性排斥衰竭之前，幾乎都會先產生血液中的HLA抗體，文章中提到14位在移植前沒有血液HLA抗體的腎移植患者，如果每半年檢測一次血液HLA抗體，在移植腎臟壞掉之前，他們血液中產生的HLA抗體分別已存在了6個月至8年。
同樣在千禧年初期，美國德州病理女醫師Mauiyyedi，約在2001美國腎臟年會上首度發表抗體型排斥通常會有C4D染色陽性反應的演講，當時我也在場聆聽，C4D染色的陽性反應是移植醫學的重要發現；然而後來學者又發現了也有C4D陰性的抗體型排斥，醫學的進步真的是日新月異。可是，在那段還不知道有C4D染色陰性的抗體型排斥時期，會不會有病友因診斷不明而失去治療先機。
另一方面，自2003年起有一股學術風潮，咸認腎移植的主流藥Calcineurin抑制劑(即FK506或CsA)，具有導致慢性移植腎病變的現象，而且腎病變會逐年增加，第五年時約60%，第8年時約80%，第十年時則100%，這是由澳洲醫師Nankivell發表在世界第一名的「新英格蘭」醫學雜誌。
Nankivell所發表的論文題目叫做「慢性移植腎病變之自然史」，他們針對119位腎移植病人，不論是否有無狀況，每到一定的時間就必做腎臟穿刺檢查，腎臟穿刺檢查的時間點分別是手術中、術後第1月、第3月、第6月、第12月、第1年、第3年、第5年、第7年、第10年。由於先前未有學者擁有如此完整的病理資料，而且在顯微鏡下也具體看到慢性移植腎病變的逐年增加，第五年時約60%，第8年時約80%，第十年時則100%，再加上Calcineurin抑制劑(FK506或CsA)本身有誘導腎臟慢性腎病變的作用，因此，有學者逐漸對Calcineurin抑制劑(FK506或CsA)產生信心懷疑，遂有的學者執行臨床試驗將Calcineurin抑制劑(即FK506或CsA)停用，也另有學者因不敢將Calcineurin抑制劑(即FK506或CsA)驟然停用，採取逐步減藥的作法。
另一個著名的研究出版於2007年名為「Symphony交響樂」研究，由瑞典教授Ekberg發表在「新英格蘭」醫學雜誌，題目是「Reduced exposure to
calcineurin inhibitors in renal transplantation」，意思就是Calcineurin抑制劑(即FK506或CsA)要減量使用，這個研究的發表，更加強了學者想要將FK506或CsA減量的之信心。
不過，這篇論文的題目雖然有FK506或CsA減量的含義，但若仔細研讀其內文圖表，在分成四組的病人之中，預後最好的那一組，主要免疫抑制劑為FK506，第一年藥物濃度為4-7之間(平均6.4)，而第三年為4-7之間(平均6.5)，藥物濃度與劑量其實都不低。
時間終究給了答案，每個研究的動機不見得最終結果都是對的，德國Opelz教授分析1996到2005年間共25,045腎移植患者，比較藥物繼續維持、藥物減量、藥物停用三組，分別針對普樂可復(FK506)，環孢靈(CsA)，山喜多(MMF)三種藥執行個別分析，其結果對三種藥都一樣，其中藥物不減量繼續維持者的預後最好、藥物減量者預後其次、而藥物停用組反而預後最差。
至於診斷為抗體型排斥後，要如何治療？近年來各家療程有愈來愈統一的現象，不外乎雙重過濾血漿分離術4-5次，每次血漿過濾後施打免疫球蛋白，雙重過濾血漿分離術為健保不給付項目，需由醫師檢具病情資料向健保局提事前申請書，審核時間約2-3週，若蒙通過後健保可以給付，但而免疫球蛋白(IVIG)為健保不給付需要自費治療，每公斤體重需打100毫克，故假若50公斤體重每次需打5克，每次約需自費一萬元(共需執行4~5次治療)。[參考資料：Transplantation. 2020 May; 104(5):
911–922. 腎移植後抗體型排斥的推薦治療：2019 年專家共識]。
儘管2015年仍有學者Bachelet發表「以靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和莫須瘤(Rituximab)治療慢性抗體型排斥所致的嚴重移植腎絲球病變」的成功經驗，該文發表在臨床移植(Clinical transplantation雜誌，但迄今已有多個報告表示不支持這個治療組合。東京女子醫大的經驗認為即使施打高劑量IVIG+Ritiximab的療效也是不夠好。
根據台大醫院移植團隊於2016年台灣醫誌的報導，反覆施打高劑量IVIG加上血漿置換治療晚一點診斷的抗體型排斥患者，起始治療時腎絲球過濾率約為30~34 cc/min, 即肌酐酸約2.1mg/dl，經過4年，治療組腎絲球過濾率為22.9 cc/min, 即肌酐酸約3.1mg/dl，而未治療組腎絲球過濾率為8.7 cc/min, 即肌酐酸7.0mg/dl，雖然治療過程辛苦、費用高、腎功能仍然會逐漸退步，但是不治療的結果，會呈現退步更快的結果。
抗體型排斥的診斷條件(Diagnostic Criteria for Antibody-Mediated Rejection)
1.
血液中對捐體產生特異性的抗HLA抗體
2.
早期認為腎小管周圍微血管會出現C4D染色陽性，然而，這個觀念已經被修改了，因C4D染色的結果其實敏感性低，甚至有一半的抗體型排斥的C4D染色是陰性
3.
具有大血管病灶，如內膜動脈炎(mild or severe intimal arteritis)、動脈內膜有單核球和淋巴球浸潤、有或無穿透血管壁的壞死。
至於慢性抗體型排斥則會出現慢性血管病灶，如絲球病變、腎小管旁的微血管壁基底膜多層撕裂，或動脈病變。
抗體型排斥發生的過程中，有一段無感的階段(這是腎友應該努力避免的)，請參考下列兩圖，當移植之後，如果常忘記吃藥或血液藥物濃度過低，會緩慢造成新生抗體形成，接著導致腎小管周邊微血管發炎(排斥之意)，腎組織可能C4D染色陽性或陰性，造成移植腎絲球腎炎(腎絲球血管壁如火車雙軌)、蛋白尿，水腫，慢性纖維化，最後才血液肌酐酸上升，當水腫與血液肌酐酸上升時，醫師可能就會詢問腎友要不要做腎切片檢查看看，其實、其實、其實，當醫師建議要不要做腎切片檢查的時候，以移植腎絲球腎炎+蛋白尿為表現的移植排斥，都不知已經發生多久了，請參考「抗體型排斥的自然史」圖，在最粗紅虛線的左邊時期，都是沒有症狀的排斥潛伏期，能不慎乎?
關於PRA (Panel reactive antibody)白血球群體反應性抗體，目前檢測的方法有幾種1、傳統細胞毒殺試驗，2、ELISA (
酵素連結免疫吸附分析法，Enzyme-linked immunosobent assay)，3、流式細胞儀(flow cytometry)，4、多標的固相免疫分析。目前國內多用流式細胞儀來測定移植病人HLA
antibody(PRA)的高低，PRA數值比率越高，受贈者移植手術後產生排斥反應的機會愈高，受贈者找到相合器官的難度也越高。另外也可應用在追蹤移植術後是否產生HLA antibody(PRA)，因而繼續造成排斥及不良反應。然而，現行各種方法測到的PRA數值差異很大，主要是因為1、使用的細胞組成或抗原群不同，或有族群人口的不同，2、HLA抗體檢測方法差異很大；如細胞學方式較不敏感，流式細胞儀易受操作者技術影響，Luminex固相免疫分析法敏感度則較高(目前這個方法最精確，但需自費約三萬元)。
其實，在國外已經常用Luminex方法檢測anti-HLA抗體(在台灣需自費檢測)；而在國外已經視為落伍(因為會出錯)的方法，如以流式細胞儀檢測anti-HLA抗體，在台灣不需自費仍然普遍使用。
舉個例子來看，2016年新英格蘭雜誌，Orandi等學者發表了一個22個醫學中心，共1025位接受HLA不是配對很合適的活體腎移植患者的分析，研究目的是要瞭解這些接受HLA配對不是很合適的腎移植患者，到底移植對他們好不好? HLA配對不是很合適的定義，是指移植手術前有先執行減敏治療(Desensitization，即血漿置換+施打免疫球蛋白IVIG)的患者。
所有的患者都接受三種不同的方法檢測anti-HLA抗體，這三種檢查的敏感性各不相同，從最不敏感到最敏感的順序排列，分別是細胞毒殺交叉試驗(Cytotoxic cross-match這個方法在台灣很普遍)，流式細胞儀交叉試驗(Flow-cytometric crossmatch這個方法在台灣做的比較少)，Luminex固相免疫分析法(Luminex antibody testing這個方法在台灣需自費三萬元)，所謂最不敏感的意思是要較多抗體才能顯示陽性的意思，所以第一組(細胞毒殺交叉試驗陽性)的患者被視為抗體最高，第二組(細胞毒殺交叉試驗陰性但流式細胞儀交叉試驗陽性)的患者被視為抗體居中，第三組流式細胞儀交叉試驗陰性但Luminex固相免疫分析法陽性，由於Luminex固相免疫分析法最為敏感，這組患者被視為抗體最低。
此外，所有患者都有檢測Panel-reactive antibody(PRA)，根據PRA的報告將病人分成四組，分別是0-20%、21-50%、51-80、>80%。
下圖可看出，以PRA報告相對良好(0-20%)的254位患者來觀察，由於報告相對良好常被認為會沒事，然而細胞毒殺交叉試驗的結果，會發現這254人中，其實有36人 (佔14.2%)為抗體高陽性，流式細胞儀交叉試驗在台灣做的比較少，細胞毒殺交叉試驗陰性但流式細胞儀交叉試驗陽性所反應的結果是抗體中陽性有169人(66.5%)；若以流式細胞儀交叉試驗陰性但Luminex固相免疫分析法陽性來看(視為抗體低陽性)會發現這254人中，有49人 (佔19.3%)是真的低抗體。
因此，只憑PRA的%報告就評斷抗體高低與否其實有一點風險，在國外，甚至有PRA是0%，但移植術後產生排斥的例子。再次說明以Luminex固相免疫分析法確認anti-HLA抗體的重要性，可惜在台灣需自費三萬元檢查，2019年3月，東京女子醫大Ishida教授來台演講提到，日本人每3個月可檢測Luminex anti-HLA抗體且可由保險給付，聽來真令人羨慕。
Orandi等學者的研究結果，即使接受HLA配對不是很合適的活體腎移植，他們的長期存活率還是比洗腎對照組好。
本院可以檢測Luminex anti-HLA抗體。接受血漿置換治療的腎友，最需要檢測並追蹤anti-HLA抗體高低，以確實瞭解一些有問題的抗體，是不是已經適當的被移除。
本院可以檢測Luminex anti-HLA抗體。接受血漿置換治療的腎友，最需要檢測並追蹤anti-HLA抗體高低，以確實瞭解一些有問題的抗體，是不是已經適當的被移除。
結論是：免疫抑制劑不能過高也不能過低，經常忘記服藥可能會誘發anti-HLA抗體緩慢形成，最後產生抗體型排斥。發生抗體型排斥將涉及一些昂貴的檢測及昂貴的治療，移植腎友宜注意基本知識的建立，將藥物濃度維持在適當安全的範圍。
