慢性腎臟病的心房顫動與中風預防

 

    109年7月26日，台灣腎臟醫學會與國際腎臟醫學會(KDIGO)舉辦了一場聯合線上討論會，這是台灣腎臟醫學會又向前邁進劃時代的一步，美國教授Wolfgang Winkelmayer主講了一場「腎臟病患的心臟血管問題」，並就這領域具爭議待釐清部分提出討論，由於心臟血管問題是腎臟病患的生命線，茲將這場演說的內容摘要整理。

關於慢性腎臟病的心房顫動與中風預防

    心房顫動是最常見的心律不整，於2010年約影響270-610萬美國人及3350萬全世界人口，到2030年將影響1210萬美國人，對於40歲的人，其終身罹患心房顫動的風險對於男生是26%，而女生是23% (Framingham Heart Study弗雷明漢心臟研究)。

     具有心房顫動的人，發生梗塞性中風的機會是一般人的4-5倍，不論是陣發性、持續性或永久性的心房顫動都可能導致梗塞性中風。所有的梗塞性中風之中，15-20%是因「已確診」的心房顫動而起，另有13%是因「尚未確診」的心房顫動而起(2012 Healey JS, NEJM)。 

    慢性腎臟病是衍生心房顫動的強危險因子，而心房顫動也與慢性腎臟病惡化有關聯。在洗腎人口中相當常見，如2012年Winkelmayer報導美國血液透析人口大於10%患者有心房顫動，2017年奧地利Konigsbrugge報導維也納血液透析有26.5%患者有心房顫動，2018年Roy-Chaudhury報導有40%血液透析患者曾有至少一次大於六分鐘的心房顫動發作。

    對於有心房顫動的慢性腎臟病患，不論洗腎與否，其中風發生率都比一般人高。心房顫動與慢性腎臟病的關係是雙向的，慢性腎臟病會增加發生心房顫動的風險，而心房顫動也會造成慢性腎臟病惡化，增加慢性腎臟病患的死亡率。

 

中風預防及口服抗凝血藥

    心房顫動患者預防中風的「傳統口服抗凝血藥」為Warfarin(商品名Coumadin)，是一種維他命 K 的拮抗劑，會延長血液凝固時間，達成預防血栓的目的。劑量因人而異，同時也會受食物及其它藥物的交互影響，患者必須定期抽血檢驗Prothrombin Time(凝血脢原時間，PT，單位為 INR），作為調整劑量的依據，以達到可預防血栓又不會造成出血的發生。

    洗腎病患的凝血功能特殊，發生血栓與發生出血的風險都比一般人高，而且一般病患使用的Warfarin(商品名Coumadin)的劑量對洗腎病人都相對較高，需要更常監測凝血脢原時間是否適當，以免因劑量過大造成出血，如果可有更安全的藥物當然更好。

    新型口服抗凝血劑是非維他命K拮抗劑類口服抗凝血劑(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, NOAC)又稱直接口服抗凝血劑(Direct oral anticoagulant, DOAC)，適用於非瓣膜性心房顫動患者預防中風、預防和治療靜脈栓塞。依藥理作用區分為直接凝血酶抑制劑(Dabigatran)和凝血因子Xa抑制劑 (Rivaroxaban、Apixaban、Edoxaban與Betrixaban)，和傳統藥物Warfarin相比，NOAC具有作用時間快(血液達最高濃度時間：1-3小時)、半衰期短(10-14小時)、不需監測凝血數值和不受食物藥物交互作用，更重要的是，NOAC較不易造成腦出血。

    然而，透析病患使用DOAC類抗凝血藥仍有需注意之處，不論哪一種DOAC的藥物仿單(說明書)都載明腎絲球過濾率小於15不適用；不過，於2018年Circulation雜誌發表一篇美國資料庫2010-2015回溯研究，所收納族群是洗腎有心房顫動的口服抗凝血初治療患者，使用Apixaban與Warfarin做比較，結論是接受心房顫動治療的透析患者中，與Warfarin相比，使用Apixaben可能會降低大出血風險，每天兩次5毫克的標準劑量也可降低血栓和死亡風險。因此，對於腎絲球過濾率小於15的患者，雖Apixaben研究結果比較偏向可以使用，然而藥物仿單又記載腎絲球過濾率小於15的患者不建議使用，這個窘境需要一段時間才能克服。(註：對於腎絲球過濾率15~30，目前Apixaben建議劑量為早晚口服2.5mg )。

雖然Apixaben在腎絲球過濾率小於15的患者限制使用，但最新的2019 美國心臟協會AHA/美國心臟病學院ACC/美國心律協會HRS 的治療指引仍指出，對於腎絲球過濾率小於15的洗腎或尚未洗腎患者，開立Warfarin(INR 2-3)或Apixaben可能都是合理的。

今年2020年三月，Circulation雜誌有一篇，心房顫動和後期慢性腎臟病患者的Apixaban對Warfarin之比較研究(Apixaban Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney Disease)，269 位心房顫動病患，腎絲球過濾率介於25-30之間，結論是Apixaban引起的出血少於Warfarin，若與腎絲球過濾率> 30 mL / min的患者相比，Apixaban可避免引起出血的幅度更大。

心房顫動與慢性腎臟病總結

1.    有慢性腎臟病的患者比沒有的具有較高的中風風險。

2.   對於腎絲球過濾率介於30-50mL / min者，使用直接口服抗凝血劑(Direct oral anticoagulant, DOAC)可能比使用Warfarin好。

3.   對於慢性腎臟病第五期有心房顫動的患者，常規使用Warfarin來預防中風的證據仍不足。

4.   對於慢性腎臟病第五期有心房顫動的患者，雖然已有臨床指引推薦Apixaban及Rivaroxaben的使用劑量，但對於這個族群，其效果與安全性資料仍未充足。

5.   醫學仍在進步，期待更新且更有證據力的研究成果發表。

服用降血壓藥會護腎? 還是傷腎?

文/張浤榮 (腎臟科醫師)

   

    談到血壓控制，2008年有一篇文章，介紹各種不同的腎病惡化的病理生理機轉，明白指出Angiotensin II(血管收縮素II)為所有腎臟損傷機轉的核心角色，Nat Clin Pract Cardiovasc Med (2008)。反過來說，如果要抑制腎臟惡化的病理生理機轉，可以抑制血管收縮素系統，也就是使用這類降血壓藥。

    血管收縮素屬於腎素-血管收縮素系統（Renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或稱腎素-血管收縮素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system, 簡稱為RAAS）；抑制這個激素系統對腎臟有保護的作用，常使用的藥物有兩類，第一類是血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor，簡稱為ACEI）、第二類是血管收縮素受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist，簡稱為ARB）；因為第一類ACEI對亞洲人來說容易造成長期乾咳，所以目前市面上最常用的藥物是第二類的ARB類降血壓藥。

    以糖尿病腎臟為例，當糖尿病發生腎病變時，腎絲球為代償其功能性的腎實質減少，會有腎絲球高過濾的現象(Glomerular hyperfiltration)，而這種腎絲球內高過濾現象，會造成腎絲球內高壓，隨著時間逐漸造成腎臟功能的惡化，相反的，如果以抑制血管收縮素激素系統之藥物來降血壓，可以將腎絲球的入球小動脈放鬆，又讓出球小動脈放更鬆，腎絲球內的血液灌流會比較好，腎絲球內的壓力自然可減低。

   

    在所有ARB與糖尿病腎臟保護的隨機分派大型人類研究中，最有名的兩篇是同時在2001年發表於新英格蘭雜誌的研究，一篇是以藥物Losartan 進行的RENAAL研究(NEJM 2001;345:861–9)，另一篇是以藥物Irbesartan 進行的IDNT研究(NEJM 2001;345:851–60.)，正因為這兩個研究的發現，所以嚴格來講對於ARB類的降血壓藥，美國FDA只核准Losartan和Irbesartan這兩種藥具有「糖尿病腎臟病」的適應症。

    至於血壓控制的目標為何? 各個國際治療指引互有爭論，譬如第八屆聯合國家委員會JNC 8指引及歐洲ESH/ESC指引推薦140/90 mmHg，而國際腎臟醫學會KDIGO指引和美國腎臟基金會NKF指引推薦糖尿病腎臟病者為130/80 mmHg，美國心臟學會ACC/AHA指引則推薦 130/80 mmHg。

    血壓控制並非越低就越好，其實會有J曲線效應(太高或太低都不好)，2011年JAMA雜誌有一篇針對35國20330位大於50歲近期中風的病人研究，病人依收縮壓共分為五組，分別為<120、120-130、130-140、140-150、>150等五組，研究目標為是否發生再發性中風，追蹤兩年半後，研究發現收縮壓為130-140mmHg這組風險最小；而收縮壓為120-130mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.29倍；而收縮壓為140-150mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.23倍，而收縮壓為>150mmHg者風險為收縮壓130-140 mmHg這組的2.08倍。足見收縮壓太高或太低都不好，目標若130/80 mmHg就好了。JAMA. 2011;306:2137-44.

    血壓過低會造成腎損傷的另一個證據，近年很熱門的SPRINT研究，發表於2015年新英格蘭雜誌(NEJM 2017; 377:733-44)，參與研究共有9361位大於50歲全部沒有糖尿病的高血壓病患，隨機分派分成積極血壓控制組(收縮壓<120; 4678人)、另一組為傳統控制組(收縮壓<140; 4683人)，這個研究觀察的綜合指標包括心肌梗塞、急性冠心症，中風，心臟衰竭或死於心血管病因，研究結果發現積極控制組的心血管疾病發病率以及任何原因死亡率較低，但是急性腎損傷較多。該研究於2018年於美國腎臟病雜誌再度發表腎臟追蹤報導，說明積極血壓控制組的病人有3.8%(179人)發生急性腎損傷，而傳統控制組只有2.3%(109人)發生急性腎損傷，積極血壓控制發生急性腎損傷的風險是傳統血壓控制的1.64倍(95%信賴區間1.3~2.1)。AJKD 2018; 71:352–361。

不過，對於SPRINT研究報告的解讀，勿因急性腎損傷所影響，對於這群非糖尿病患者，其中積極治療組的預後，致命和非致命性的心血管事件發生率以及總體死亡率都較低；至於誰會是那少數可能發生急性腎損傷的高風險3.8%患者，只能說醫師與患者都需注意。

    結論是，適當的使用抑制血管收縮素系統的降血壓藥可以為九成以上的腎病患者帶來護腎效果，但過度積極的處方有3.8%的患者反而會造成急性腎損傷，處方是否確認安全，初使用後二至四週可經由抽血檢驗腎功能得知。

腎臟保護其實就是微血管保護 (Microvascular protection)

文/張浤榮

有位中年女士

因有三高以及腎功能不佳經轉介來初診

經瞭解與檢驗後發現

腎功能肌酐酸為1.90 mg/dl

建議她原來使用的藥物做些調整

將經由腎代謝的藥物劑量略減

並沒有加開任何藥物

回診時發現肌酐酸進步到1.68 mg/dl

沒有加開任何藥物

請她原來的藥物繼續使用

為什麼會有這種現象?

因為腎臟是屬於Target organ，也有人說腎臟是End organ末梢器官

以血管的觀點來看的話，腎臟是血管的最末稍，也就是佈滿微血管的器官

所以腎臟保護，其實就是微血管保護microvascular protection

就大血管保護而言，關於三高的處方劑量較沒有拘束，相對上較可以盡情發揮，因為腎絲球結構正常，腎功能代謝良好，即是處方稍微過量對腎臟造成壓力，腎功能仍可以代謝與適當代償，不會造成肌肝酸異動或惡化的結果。

  

而就小血管保護或微血管保護microvascular protection而言，就很不一樣，在腎臟科就診的病人因腎功能不良，也就是腎絲球或腎組織有某種程度之顯微結構異常(只是沒做腎切片證實)，在這種情況下，各種藥物的處方劑量必須錙銖必較，各種藥物的代謝都不能影響腎絲球灌流，才不會引起腎功能惡化。(這也是腎臟科門診考量較多，等候時間較久的原因)。