高血鉀會造成心律不整，甚至危及生命

文/張浤榮 (腎臟專科醫師、腎臟醫學會理事)

由於慢性腎臟病不易將體內磷與鉀排出，為了避免血磷過高或血鉀過高的副作用，所以，慢性腎病患者應該飲食管理，盡量採取低磷鉀飲食習慣以維護身體健康。

偏偏有人不信邪，沒有遇到「鬼」不會怕，或是既有飲食習慣改不過來，例如有人喜歡老人茶，喝茶習慣無法改變，每月回診血鉀濃度都超標，這會讓自己暴露在心臟風險之中。

有位慢性腎臟病婦女，近日吃了四根香蕉，您猜四根香蕉的威力如何? 四根香蕉讓她直接從急診住加護病房。

女士先前的心電圖正常，然而女士的血鉀高達7.7 mmol/L (正常為3.5~5.0 mmol/L)，這麼高的血鉀讓她的心電圖失去節律點(心跳受到阻礙)，呈現交界性心律(junctional rhythm)，甚至每分鐘心跳小於30下。我於半夜接到加護病房緊急電話會診，加護醫師想要執行緊急洗腎，怕她接下來發生危急生命的心律不整。

  

患者多年前舊的心電圖心律正常(如圖)

血鉀過高其實比肌酐酸過高更可怕，曾經有位病患肌酐酸3.5 mg/dl(正常為1.2以下)，但因為血鉀>8 mmol/L (正常為3.5~5.0 mmol/L)直接從急診室送洗腎室洗腎治療。[本來肌酐酸3.5 mg/dl還不用洗腎的，因為飲食中鉀離子攝取過高，靠洗腎急救矯正]。

民國87年我還是住院醫師時，某日午休時，我接到一位血鉀大於9 mmol/L的病患，當時沒有手機還只是BB call的年代，情急之下我直接以119-119呼叫腎臟科總醫師要求緊急洗腎，總醫師驚回為什麼事這麼嚇人? 我說深怕太晚洗腎該病患會喪了性命!

以上實例，希望慢性腎病患者能加強瞭解血鉀控制之安全性與重要性!

醫藥新知：腎性貧血口服新藥Roxadustat

文/張浤榮醫師

2019年11月7-10日，美國腎臟年會在華盛頓DC舉行，我有幸出席這場會議，今年有不少新知發表，值得向大家介紹。其中一場「腎性貧血口服新藥」的首度臨床試驗結果解盲發表，聽來特別令我感動，因為我們中山醫院也參與其中。

或許大家都知道，腎臟功能不好會造成腎性貧血，原因來自腎臟的纖維母細胞「紅血球生成素」的製造不足，或是共併缺鐵狀況，所以產生貧血。

傳統腎性貧血的矯正是以「紅血球生成素」針劑來治療，或以皮下注射或是靜脈注射治療，血色素可以改善並提升患者生活品質。雖然腎絲球過濾率自從小於60cc/min就會開始貧血，但健保要到腎絲球過濾率小於15cc/min時醫師才能開立使用。

在2015/3到2019/4之間，我們中山附設醫院腎臟科參與了這個名為「OLYMPUS」的國際臨床試驗(A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Roxadustat for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients Not on Dialysis)，試驗的內容就是以「腎性貧血口服新藥Roxadustat」讓腎性貧血的患者「嘗試」治療，由於是隨機分派的臨床試驗，所以有一半的人抽籤會服用安慰劑，有一半的人抽籤會服用真正新藥「Roxadustat」，因為研究過程中還不知藥效與安全性，所以藥物試驗過程中要非常小心。

Roxadustat是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，會促進紅細胞生成素的內源性產生，從而刺激血紅蛋白和紅血球的產生。

有的患者會擔心藥物安全所以不想參加，這是難免的，不過參與者也有讓我印象深刻的，有位中年男性，他在賣場工作，因為腎功能還未達健保給付「紅血球生成素」規定，所以若要用「紅血球生成素」需要自費，每次推薦他應治療都拒絕(其實看的出在硬撐，其實血色素只有7 g/dL)，當初這個新藥試驗啟動時，我們鼓勵他參加，藥廠也免費提供新藥，他的血色素從7 g/dL上升到11 g/dL，猜測他應該是幸運抽中實驗組，至少有幫到他經濟上的困難。

透過本科全體主治醫師合作，我們中山腎臟科共收案34位患者，是全台灣收案量第一名的醫院，所以，我們對於這個研究解盲後的分析結果也特別關心。

美東時間11月7日下午4:30，OLYMPUS研究由紐約州腎臟科醫師Steven Fishbane代表發表，這是第三期、隨機分派、雙盲、與安慰劑對照、的國際臨床試驗，對象是尚未洗腎的慢性腎病患者，收案條件是年齡大於18歲、慢性腎病第3、4、5期尚未洗腎的患者，血色素需小於10g/dL，鐵劑指標需TSAT>=15%，ferritin>=50mg/dL，服用Roxadustat的劑量為70mg一週三次(接著調整劑量使血色素維持在10~12g/dL之間)，追蹤期間是四年。

這個研究中，使用Roxadustat的患者數為1384人，平均年齡60.9歲，治療前血色素平均為9.1 g/dL，平均腎絲球過濾率為19.7 cc/min。

使用安慰劑的患者數為1377人，平均年齡62.4歲，治療前血色素平均也是9.1 g/dL，平均腎絲球過濾率為20.0 cc/min。

如圖示，兩組病人血色素都由9 g/dL開始治療，Roxadustat的貧血治療效果約三週可到達10 g/dL，約8週可到達11 g/dL。

基本上，治療組與對照組所發生的副作用事件大多是與病有關，而非與藥有關，包括Roxadustat治療組有21%後來進入洗腎、12.8%尿路感染、11.9%發生肺炎、11.5%高血壓；而安慰劑對照組發生的副作用事件也差不多，有20.5%後來進入洗腎、8%尿路感染、9.4%發生肺炎、9.1%高血壓。

但是Roxadustat在美國還剛只是臨床研究結果解盲新發表，年底才會送FDA審核，預計明年底美國才會上市，台灣要通過藥物使用通常是在美國FDA之後，預計可能應該在兩年之後。 

可改善的風險因素管理以增進長期移植預後

應邀泰國移植醫學會演講

文/張浤榮醫師

受泰國移植醫學會之邀，國慶日這天在泰國移植年會發表演講，題目是「可改善的風險因素管理以增進長期移植預後」。

泰國的移植年會每年舉辦兩次，這次是在十月10日和11日(兩天)，參加成員約為300人，與台灣不同的是他們是在平日舉辦，各醫院會給予參加成員「教育進修假」，相較於台灣的醫學會都是舉辦在假日，哪一種較好呢?

談到移植腎友的風險因素管理，可分為可調控和不可調控兩類因素，有點像是「三分天註定；七分靠打拼」的概念；不可調控(天註定)的因素包括：器捐者年齡、器官狀況與遺傳因素、器捐者與受者之體型與組織配對相配程度、先前是否已產生PRA抗體、先前是否已經排斥等等。

至於可調控(七分靠打拼)的因素即為人為可掌握，醫師與患者要互相配合共同達成的目標管理。可調控的因素又可分為非免疫相關和免疫相關兩部分。

非免疫相關的可調控因素包含：糖尿病控制、高血壓控制、血脂治療、蛋白尿管控、病毒感染的避免和治療、免疫抑制劑藥物腎毒性的角色、體重控制、戒菸、避免氧化與發炎、貧血矯正。

要介紹與免疫相關的可調控因素前，先介紹移植腎照顧最遠大的目標即為避免抗體型排斥及避免組織慢性纖維化與腎小管萎縮，基於這個目標所發展成得平日照顧時需要注意的是，宜避免潛伏型器官排斥，免疫抑制劑不足量、患者藥物順從性、以及慢性排斥等。

以上演講內容，我將整理成中文版，便於在國內衛教場合與患者分享。

服用降血壓藥會護腎? 還是傷腎?

文/張浤榮 (腎臟科醫師)

   

    談到血壓控制，2008年有一篇文章，介紹各種不同的腎病惡化的病理生理機轉，明白指出Angiotensin II(血管收縮素II)為所有腎臟損傷機轉的核心角色，Nat Clin Pract Cardiovasc Med (2008)。反過來說，如果要抑制腎臟惡化的病理生理機轉，可以抑制血管收縮素系統，也就是使用這類降血壓藥。

    血管收縮素屬於腎素-血管收縮素系統（Renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或稱腎素-血管收縮素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system, 簡稱為RAAS）；抑制這個激素系統對腎臟有保護的作用，常使用的藥物有兩類，第一類是血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor，簡稱為ACEI）、第二類是血管收縮素受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist，簡稱為ARB）；因為第一類ACEI對亞洲人來說容易造成長期乾咳，所以目前市面上最常用的藥物是第二類的ARB類降血壓藥。

    以糖尿病腎臟為例，當糖尿病發生腎病變時，腎絲球為代償其功能性的腎實質減少，會有腎絲球高過濾的現象(Glomerular hyperfiltration)，而這種腎絲球內高過濾現象，會造成腎絲球內高壓，隨著時間逐漸造成腎臟功能的惡化，相反的，如果以抑制血管收縮素激素系統之藥物來降血壓，可以將腎絲球的入球小動脈放鬆，又讓出球小動脈放更鬆，腎絲球內的血液灌流會比較好，腎絲球內的壓力自然可減低。

   

    在所有ARB與糖尿病腎臟保護的隨機分派大型人類研究中，最有名的兩篇是同時在2001年發表於新英格蘭雜誌的研究，一篇是以藥物Losartan 進行的RENAAL研究(NEJM 2001;345:861–9)，另一篇是以藥物Irbesartan 進行的IDNT研究(NEJM 2001;345:851–60.)，正因為這兩個研究的發現，所以嚴格來講對於ARB類的降血壓藥，美國FDA只核准Losartan和Irbesartan這兩種藥具有「糖尿病腎臟病」的適應症。

    至於血壓控制的目標為何? 各個國際治療指引互有爭論，譬如第八屆聯合國家委員會JNC 8指引及歐洲ESH/ESC指引推薦140/90 mmHg，而國際腎臟醫學會KDIGO指引和美國腎臟基金會NKF指引推薦糖尿病腎臟病者為130/80 mmHg，美國心臟學會ACC/AHA指引則推薦 130/80 mmHg。

    血壓控制並非越低就越好，其實會有J曲線效應(太高或太低都不好)，2011年JAMA雜誌有一篇針對35國20330位大於50歲近期中風的病人研究，病人依收縮壓共分為五組，分別為<120、120-130、130-140、140-150、>150等五組，研究目標為是否發生再發性中風，追蹤兩年半後，研究發現收縮壓為130-140mmHg這組風險最小；而收縮壓為120-130mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.29倍；而收縮壓為140-150mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.23倍，而收縮壓為>150mmHg者風險為收縮壓130-140 mmHg這組的2.08倍。足見收縮壓太高或太低都不好，目標若130/80 mmHg就好了。JAMA. 2011;306:2137-44.

    血壓過低會造成腎損傷的另一個證據，近年很熱門的SPRINT研究，發表於2015年新英格蘭雜誌(NEJM 2017; 377:733-44)，參與研究共有9361位大於50歲全部沒有糖尿病的高血壓病患，隨機分派分成積極血壓控制組(收縮壓<120; 4678人)、另一組為傳統控制組(收縮壓<140; 4683人)，這個研究觀察的綜合指標包括心肌梗塞、急性冠心症，中風，心臟衰竭或死於心血管病因，研究結果發現積極控制組的心血管疾病發病率以及任何原因死亡率較低，但是急性腎損傷較多。該研究於2018年於美國腎臟病雜誌再度發表腎臟追蹤報導，說明積極血壓控制組的病人有3.8%(179人)發生急性腎損傷，而傳統控制組只有2.3%(109人)發生急性腎損傷，積極血壓控制發生急性腎損傷的風險是傳統血壓控制的1.64倍(95%信賴區間1.3~2.1)。AJKD 2018; 71:352–361。

不過，對於SPRINT研究報告的解讀，勿因急性腎損傷所影響，對於這群非糖尿病患者，其中積極治療組的預後，致命和非致命性的心血管事件發生率以及總體死亡率都較低；至於誰會是那少數可能發生急性腎損傷的高風險3.8%患者，只能說醫師與患者都需注意。

    結論是，適當的使用抑制血管收縮素系統的降血壓藥可以為九成以上的腎病患者帶來護腎效果，但過度積極的處方有3.8%的患者反而會造成急性腎損傷，處方是否確認安全，初使用後二至四週可經由抽血檢驗腎功能得知。

局部節段性腎絲球硬化症(Focal segmental glomerulosclerosis；FSGS)

文/張浤榮 (腎臟科醫師)

1957年，Rich首先從20個腎病症候群小孩的研究中發表了FSGS (Focal segmental glomerulosclerosis)這個字眼，他的描述包括了腎絲球硬化(glomerulosclerosis)、局部(Focal)和節段性(Segmental)的位置。

所謂腎絲球硬化是指腎絲球萎縮且硬掉，對一顆腎絲球而言，可以只發生於一小部分(節段性Segmental)，也可以發生於整顆腎絲球(全球腎絲球硬化Global glomerulosclerosis)，所以，「腎絲球硬化」的描述是有程度上的差別。

「節段性(Segmental)」是對一顆腎絲球而言；而「局部(Focal)」是指對一片腎組織而言，病灶並不是分布在整個腎臟，而只在一部份的位置；既然對一片腎組織而言只有局部有病灶，那麼會不會腎臟穿刺檢查時沒有抓到病灶而影響診斷，這是有可能的，如果穿刺檢查未抓到有硬化的腎絲球時，那麼病理診斷將會是”微小腎病變腎絲球腎炎”，一般而言“微小腎病變腎絲球腎炎”是容易治療的腎絲球腎炎(但仍有5%很頑固)，如果遇到微小腎病變腎絲球腎炎的治療效果不如預期，可能要再做一次腎穿刺檢查，因有可能是FSGS。

FSGS好發的年齡是小孩子及年輕人(教科書是這樣寫)，但是實務上似有延伸，根據2018年腎臟醫學會蒐集的133位FSGS患者資料來看，平均年齡是50.4±17.1歲(BMC Nephrology 2018; 19:6)。

FSGS又分為原發性與次發性(或續發性)兩種，原發性是指腎病原因起於腎臟本身；次發性是指腎病原因起於腎臟以外的原因，通常我們所討論的治療都是針對原發性FSGS，而次發性FSGS的治療有時需考量且針對次發的原因去處理。

FSGS佔所有原發性腎絲球腎炎的比率，腎臟醫學會的統計佔21.6%，本院(中山醫學大學附設醫院)十年的統計佔15.9% (Acta Nephrologica 2012; 26:68-73)。

由於腎絲球硬化(組織萎縮硬化是不可逆的)的關係，這個疾病與其他腎絲球腎炎相比較難治療、達到蛋白尿完全消失較為不易，且十年預後較差(約40%可能會洗腎)，但以上是來自統計統計，對個案而言，有些個人指標可以推估將來預後可能為何?

預後不佳個人風險指標包括：1. 血壓很高 2. 蛋白尿很重 3. 血液肌酐酸已經異常 4. 腎臟病理切片報告中會列出共採到幾顆腎絲球，其中幾顆完全正常、幾顆部分硬化(部分壞掉)、幾顆完全硬化(完全壞掉)，硬化的部分是不可逆的，從這些數據可以推估可以治療努力的非硬化腎絲球比率佔多少，5. 腎臟病理切片報告中也會列出除了腎絲球以外的間質區域，萎縮纖維化的比率佔多少，萎縮纖維化的部分(如疤痕組織)是不可逆的，患者可以推估可治療努力沒有萎縮纖維化的腎組織比率佔多少。

也就是說，雖然FSGS這個病名所連結的預後不太好，但是如果前述五項個人風險指標都不嚴重，患者可能居於預後較好的這一邊，治療態度就應採取較為積極的態度。

關於局部節段性腎絲球硬化症的治療， 2012年國際腎臟醫學會(ISN)發表KDIGO國際腎絲球腎炎治療指引(註：美國沒有腎絲球腎炎治療指引)，如果患者對於治療指引有興趣，可以查詢國際腎臟醫學會(ISN)的2012年腎絲球腎炎的臨床治療指引，到KDIGO的官網(https://kdigo.org/)的臨床指引(https://kdigo.org/guidelines)的下載頁面(https://kdigo.org/guidelines/gn/)就可下載英文版Glomerulonephritis (GN) 腎絲球腎炎治療指引，下載後共有143頁，其中第15頁在介紹原發性(idiopathic) FSGS的治療，不過讀者在閱讀時，應從第14頁成人的微小腎病變(Minimal-change disease in adults) 開始閱讀，因為兩種疾病本因類似、治療類似、在教科書中同屬一章，只是FSGS屬於較為嚴重的類型。

如果患者對英文版指引或治療有疑問，建議可以利用張浤榮醫師尊榮諮詢門診，有較長的時間可以討論，尊榮門診簡介(https://changhr.blogspot.com/2019/06/blog-post_30.html)

以下治療個案分享：

T女士，68歲住台南，於2015年6月初診，診斷為局部節段性腎絲球硬化症，開始治療時有重度尿蛋白UPCR約9646~12880，即每天尿蛋白流失9.6~12.8克 (註：健康人UPCR小於30；微蛋白尿UPCR為30-300之間；蛋白尿UPCR為>300；嚴重蛋白尿即腎病症候群UPCR>3500)

關於UPCR的判讀請詳這篇文章

https://changhr.blogspot.com/2019/03/blog-post_31.html

如圖，療程由2015/6/23至2015/12/1共五個月，T女士從善化來中山共17次(前2月約每週回診，後3個月每兩週回診一次)，前2月頻繁回診的原因是為密集討論藥物適應、治療反應與用藥問題、並安全監視(因年長及免疫抑制劑使用)，值得一提的是，如圖從2015/6/23至2015/8/11有兩個月的時間，她的重度尿蛋白並沒有減少，每日尿蛋白維持在9.6~12.8克之間，這兩個月期間T女士每週從善化來中山，要不是她的耐心與信賴，願意與我們持續配合，也不會第三個月的尿蛋白UPCR降至1418，甚至最後降至225，水腫在UPCR降至1418時已消失。

前述國際腎臟醫學會2012年治療指引就有提到，FSGS的藥物治療至少四個月(要有耐心)；即使幸運的治療成功尿蛋白完全消失，減藥的速度也要非常緩慢否則會復發，要以超過六個月的時間來減少藥物避免覆發。

腎臟病患皮膚癢的原因

文/張浤榮醫師

皮膚癢是腎病患者經常困擾的問題，本文要介紹這個問題的原因。文中所指的腎臟病患，是指長期透析或慢性腎衰竭尚未透析的患者。

A先生洗腎已經三年，這半年來一直有皮膚癢現象，雖然腎臟科醫師或皮膚科醫師已開立止癢藥，A先生都覺得效果有限，為什麼會有這種現象呢？

B女士肌酐酸6.5 mg/dL，尚未達洗腎階段，每個月檢驗報告除肌酐酸以外，醫生都說都說正常，最近因感冒氣喘發作，皮膚變得會癢了，為什麼會有這種現象呢？

長期透析或慢性腎衰竭尚未透析的患者，皮膚癢主要有下列幾項原因：

1.       血磷過高

2.      副甲狀腺素過高

3.      身體發炎

血磷過高是腎臟病患皮膚癢的常見原因，當腎臟功能不佳時，磷不易由腎臟排除，若血磷過高就會造成皮膚癢，解決之道是飲食含磷量控制，口服降磷劑，加強透析清除率等。關於飲食含磷量控制，患者必需學習各種食物的含磷成分，家屬也必需共同學習配合提供病患必要的飲食與心理支持，在低磷飲食控制方面，莫讓患者過於孤單，家屬一起合作支持是很重要的。

副甲狀腺素過高是腎臟病患皮膚癢的另一原因，這其實是血磷過高的衍生性問題，長期血磷過高會誘發續發性副甲狀腺素亢進，進而造成骨頭高周轉退化及血管壁硬化，增加心血管疾病及骨折風險，這是一種潛伏的發炎狀態(不會發燒的發炎性狀態)。

承上，發炎性疾病也是常見的腎臟病患皮膚癢的原因，但一般病患不太瞭解這個原因。有些人明明血磷正常、副甲狀腺素也正常，然而還是會皮膚癢，通常可以歸因於「身體某處發炎」，如前述B女士氣管炎的狀況，身體發炎是廣義的，涵蓋的原因很廣，如關節痛、傷口、褥瘡、感冒、尿路感染、肺炎、氣喘等，都是發炎的原因(這些是有感發炎)；另有無感的發炎狀態，也會造成皮膚癢，常見的原因有前述副甲狀腺素亢進，以及血糖控制不良等等。

關於腎臟病患皮膚癢的探討，我們於2003年共同發表了一篇論文，文中有一圖值得向大家介紹，如圖顯示透析患者皮膚癢的程度與身體發炎指數呈正相關，發炎指數越高，皮膚癢的程度也越嚴重。

腎臟病患如果皮膚癢，只是開立止癢藥是不夠的，還要探查上述可能原因，針對根本原因去解決，當發炎根本問題解決時，通常就不癢了。

假若患者血磷正常、副甲狀腺素正常、體內也完全沒有任何發炎病灶可能，仍然出現皮膚癢時怎麼辦？這種稱之為「不明原因皮膚癢」，推測可能是「尿毒素」在作怪，一般所稱之尿毒素，如尿素氮、肌肝酸等，然而尿毒素其實有數十種，一般醫療檢查時不可能全部都檢測，通常會造成不明原因皮膚癢的尿毒素，以indoxyl sulfate及p-cresol為代表；而這兩種可與蛋白質結合的尿毒素，可透過AST-120口服藥粉將尿毒素從腸胃道增加排除，AST-120的商品名為「克裏美淨」(Kremezin)，在台灣需自費使用，每餐後口服一包的每週自費費用約台幣3400元(此藥是日本藥，日本健保有給付)。

關於AST-120「克裏美淨」(Kremezin)的治療角色，其學術位階如下：

2015的台灣慢性腎臟病診療指引，建議早期慢性腎臟病病人使用AST-120可能可以延緩腎絲球過濾率下降速度，建議強度為B級，證據等級為1-。

2018年日本慢性腎臟病診療指引，建議慢性腎臟病患者考慮使用。

2019台灣糖尿病腎臟疾病臨床照護指引之5.4.3，國內研究發現，尚未透析之第五期慢性腎臟病病人，使用Kremezin有較佳的腎功能維持。2018年的EPPIC研究事後分析發現，Kremezin對於慢性腎臟病病人腎功能保護有好處。服用Kremezin之糖尿病腎臟疾病顯示有腎功能的保護效果。

痛風患者如何避免洗腎

文/張浤榮

王先生，59歲，於四月份來本科門診，雖然七年前曾在本院就醫，對我來說算是初病患者，他秀出雙手時，可見明顯的痛風石病變，不過他表示此時不痛!

很驚訝這麼多年來他都在哪裡就醫? 他說從未就醫，只要痛風發作就自行在藥房買藥或尋求打止痛針治療，這個方法非常速效，很快就好了! 痛風為什麼會以「風」為名，其實就是來得快，好得也快。

初診檢查的結果，血液肌酐酸竟高達4.6 mg/dL(正常1.2mg/dL以下)，腎絲球過濾率只剩下15 cc/min，血液尿酸值高達10.7mg/dl(正常值6.0mg/dL)(痛風石病患應<5mg/dL)，腎臟超音波證實已經慢性病變無法復原!

比對王先生先前在本院的抽血紀錄，七年前腎臟功能完全正常，而這七年間的經過恐怕只有王先生自己知道，而今只能盡力去維護這殘餘的15%腎功能!

我有另一位痛風患者，曾拿他自行購買的止痛藥讓我看，其成分的確是臨床常用的止痛成分diclofenic acid沒錯，但當時我嚇了一跳，我們醫院的一顆是25mg，而他拿來的一顆是100mg。

腎臟惡化的過程中通常沒有症狀，經常覆發的痛風病患千萬不要自行買藥自行治療，如果腎臟慢性受損實在划不來，應該透過專科醫師診治，配合飲食及藥物調體內尿酸代謝，確保不再覆發，也就不會有止痛藥曝露了，也就不會有腎損傷風險。

朋友們可能知道：尿酸過多會造成尿酸結晶沉積在腎臟，最終導致尿酸腎病變，網路上可以找到不少文章介紹尿酸結晶腎病變。不過，痛風患者洗腎最常見的主因還是覆發時經常因為圖方便自行買藥自行治療!

我們經常聽到「三高」這個名詞，如高血壓、高血糖、高血脂；我的部落格刊頭所示「四高防治」，就是除了三高控制之外，「尿酸代謝控制」也一樣重要。

如何防治糖尿病腎病變進展

文/張浤榮

2019/8/10中山腎臟科配合市府衛生局政策，主辦醫事人員「三高與慢性腎臟病防治」繼續教育，今年我選擇「預防糖尿病腎病變進展」 為主題，為擴大將演講內容讓腎友瞭解，也在此再宣導一下。

在流行病學方面，糖尿病腎病變約發生於三分之一的第一型或第二型糖尿病患者; 糖尿病患者比非糖尿病患者有高出兩倍的風險產生慢性腎病變，其風險比率在各個國家各有不同，約介於1.3 ~4.6倍之間。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 25:121-132.

糖尿病腎病變的定義是，持續性的白蛋白尿(連續三個月單次尿液的白蛋白與肌酐酸比值albumin-to-creatinine ratio [UACR] ≥ 30 mg/g ) 且/或不論其原因、持續的估計腎絲球過濾率(eGFR)偏低。Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150.

造成糖尿病腎病變的原因，有多重因素，簡單劃分可分為不可人為控制之先天因素，及可控制的後天因素兩大類。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132。

不可控制之因素包括：遺傳、種族、男性、早期發病於5〜15歲之間、罹病時間、高齡、第二型糖尿病，高血壓、胰島素阻抗等等。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132

而可控制之因素包括：血糖控制不良、高血壓、血脂異常、抽煙、肥胖、胰島素抵抗、運動量少、高鹽攝取、出生體重、娘胎內接觸糖尿病、牙周疾病等等。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132。以上這些可控制之因素，就是糖尿病腎病變患者為預防洗腎必需注意改善的風險因素。

首先談血糖控制，積極的血糖控制是否對預防腎病惡化有幫助？如果是在腎病初期，譬如微蛋白尿期、或蛋白尿期，答案是肯定的[證據來源包括DCCT研究、UKPDS研究、VADT研究、ADVANCE研究、ACCORD研究]；但若談到預防洗腎的發生，前述這些研究結果大多統計上沒有意義，只有唯一ADVANCE研究認為有效果[風險比0.35(0.15-0.83)]。Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 2018:12: 585–590. 

註：本文以上列舉的醫學研究，都是大型隨機分派研究，隨機分派研究的分析結果，在所有研究設計之位階之中，其結果是最為可信的。

其次是血壓控制，2008年有一篇文章，介紹各種不同的腎病惡化的病理生理機轉，明白指出Angiotensin II(血管收縮素II)為所有腎臟損傷機轉的核心角色，Nat Clin Pract Cardiovasc Med (2008)。反過來說，如果要抑制腎臟惡化的病理生理機轉，可以抑制血管收縮素系統，也就是使用這類降血壓藥。

血管收縮素係屬於腎素-血管收縮素系統（Renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或稱腎素-血管收縮素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system, 簡稱為RAAS）；抑制這個激素系統對腎臟有保護的作用，常使用的藥物有兩類，第一類是血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor，簡稱為ACEI）、第二類是血管收縮素受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist，簡稱為ARB）；因為第一類ACEI對亞洲人來說容易造成長期乾咳，所以目前市面上最常用的藥物是第二類的ARB類降血壓藥。

一般而言，糖尿病發生腎病變時，腎絲球為代償其功能性的腎實質減少，會有腎絲球高過濾的現象(Glomerular hyperfiltration)，而這種腎絲球內高過濾現象，會造成腎絲球內高壓，隨著時間逐漸造成腎臟功能的惡化，相反的，如果以抑制血管收縮素激素系統之藥物來降血壓，可以將腎絲球的入球小動脈放鬆，又讓出球小動脈放更鬆，腎絲球內的血液灌流會比較好，腎絲球內的壓力自然可減低。

如果真要比較血糖控制或血壓控制何者更為重要? 或者說血糖控制或血壓控制何者帶來更多好處，2000年芝加哥大學Bakris教授指出，不管是在中風、任何糖尿病觀察指標、死亡、微小血管病變等各種觀察指標，血壓控制都比血糖控制帶來更多的好處。Bakris et al. AJKD 2000; 36: 646-661.

在所有ARB與糖尿病腎臟保護的隨機分派大型人類研究中，最有名的兩篇是同時在2001年發表於新英格蘭雜誌的研究，一篇是以藥物Losartan 進行的RENAAL研究(NEJM 2001;345:861–9)，另一篇是以藥物Irbesartan 進行的IDNT研究(NEJM 2001;345:851–60.)，正因為這兩個研究的發現，所以嚴格來講對於ARB類的降血壓藥，美國FDA只核准Losartan和Irbesartan這兩種藥具有「糖尿病腎臟病」的適應症。

至於血壓控制的目標為何? 各個國際治療指引互有爭論，譬如第八屆聯合國家委員會JNC 8指引及歐洲ESH/ESC指引推薦140/90 mmHg，而國際腎臟醫學會KDIGO指引和美國腎臟基金會NKF指引推薦糖尿病腎臟病者為130/80 mmHg，美國心臟學會ACC/AHA指引則推薦 130/80 mmHg。

血壓控制並非越低就越好，其實會有J曲線效應(太高或太低都不好)，2011年JAMA雜誌有一篇針對35國20330位大於50歲近期中風的病人研究，病人依收縮壓共分為五組，分別為<120、120-130、130-140、140-150、>150等五組，研究目標為是否發生再發性中風，追蹤兩年半後，研究發現收縮壓為130-140mmHg這組風險最小；而收縮壓為120-130mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.29倍；而收縮壓為140-150mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.23倍，而收縮壓為>150mmHg者風險為收縮壓130-140 mmHg這組的2.08倍。足見收縮壓太高或太低都不好，目標若130/80 mmHg就好了。JAMA. 2011;306:2137-44.

血壓過低會造成腎損傷的另一個證據，來自近年很熱門的SPRINT研究，發表於2015年新英格蘭雜誌(NEJM 2017; 377:733-44)，參與研究共有9361位大於50歲全部沒有糖尿病的高血壓病患，隨機分派分成積極血壓控制組(收縮壓<120; 4678人)、另一組為傳統控制組(收縮壓<140; 4683人)，這個研究觀察的綜合指標包括心肌梗塞、急性冠心症，中風，心臟衰竭或死於心血管病因，研究結果發現積極控制組的心血管疾病發病率以及任何原因死亡率較低，但是急性腎損傷較多。該研究於2018年於美國腎臟病雜誌再度發表腎臟追蹤報導，說明積極血壓控制組的病人有3.8%(179人)發生急性腎損傷，而傳統控制組只有2.3%(109人)發生急性腎損傷，積極血壓控制發生急性腎損傷的風險是傳統血壓控制的1.64倍(95%信賴區間1.3~2.1)。AJKD 2018; 71:352–361。

其次我們談一下降血糖藥的護腎效果，在多重種類的降血糖藥物中，能夠有減少糖尿病腎病變的證據者，只有三類血糖藥有這種效果：SGLT2抑制劑(口服)、DPP4抑制劑(口服藥)與GLP-1受體促效劑(針劑)等。

前次文章我們介紹了SGLT2抑制劑(口服)和GLP-1受體促效劑(針劑)這兩類藥物有「延長壽命」的效果，請參考這篇文章http://changhr.blogspot.com/2019/04/blog-post_26.html

降血糖藥SGLT2抑制劑，會在腎臟阻止糖份回收，導致糖份從尿液排出，由於兼具排鈉、排水、排尿酸、降血壓、降體重等心血管綜合益處，在存活分析統計時，使用者與對照組竟在第三個月就呈現有意義的延壽差別，目前市面上這類藥物有三種廠牌，分別是恩排糖 (Jardiance)，福適佳(Forxiga)、可拿糖(Canaglu)；其中恩排糖與可拿糖在藥物仿單註明腎絲球過濾率要大於或等於45 mL/min才可使用，而福適佳要腎絲球過濾率要大於或等於60 mL/min才能使用 [腎功能愈正常時才會愈有效，當腎臟功能不好時，腎小管功能已受損，以藥物利用腎小管阻止回收糖份，讓尿糖排出的效果就會變差。腎小管將糖分逐漸排出的同時，也會同時排出尿鈉，當腎小管末端感知排出糖與鈉過多時，會透過「腎小管-腎絲球反饋」，讓入球小動脈收縮以讓腎絲球內灌流減少、壓力減少，達到絲球內降壓的護腎效果。

至於DPP4抑制劑類降血糖藥，Linagliptin在動物實驗可以減少糖尿病腎病變的發生Diabetes 2014; 63:2120-2131，而Linagliptin的臨床實驗，有162位linagliptin使用者，與55位使用安慰劑者比較，參加者的UACR介於30-3000mg/g之間(中位數為73.8mg/g)，研究分析在第12週時UACR下降25%，而第24週時UACR下降28%。

註: UACR為單次尿液的白蛋白除以肌肝酸，所得比值為估計值， 健康人為每日<30mg/g(正常值) ; 若30-300 mg/g之間為微蛋白尿；>300 mg/g為蛋白尿。

關於UPCR及UACR的定義，請參考這篇文章

https://changhr.blogspot.com/2019/03/blog-post_31.html

關於GLP-1受體促效劑(這是針劑)的保護糖尿病腎研究，Liraglutide藥物繼2016年首篇發表於新英格蘭雜誌N Engl J Med. 2016;375:311-22，除表示不但可降血糖還可延長存活率外，又於2017年在新英格蘭雜誌續發表LEADER研究對於腎臟保護的成果，共有9340名患者接受隨機分組，追蹤3.84年。 Liraglutide的使用者發生腎臟觀測終點的個案(共4668名患者有268名發生，個案發生越少越好)少於安慰劑組(共4668名患者有337名患者發生)，風險比率為0.78 (95％置信區間0.67-0.92; P = 0.003），看來有22%的風險下降。N Engl J Med. 2017; 31; 377:839-848。

以上為防治糖尿病腎病惡化的學術理論基礎與證據，若您需要進一步諮詢或與張浤榮醫師面對面學術討論，建議於週五早上在尊榮門診中心有VIP諮詢門診，請洽04-36013700(有專人約診)，或電子郵件洽premium@csh.org.tw(尊榮門診中心)約診(尊榮門診較健保門診適合長時段醫療討論與教學)。

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