文/張浤榮
2019/8/10中山腎臟科配合市府衛生局政策，主辦醫事人員「三高與慢性腎臟病防治」繼續教育，今年我選擇「預防糖尿病腎病變進展」
為主題，為擴大將演講內容讓腎友瞭解，也在此再宣導一下。
在流行病學方面，糖尿病腎病變約發生於三分之一的第一型或第二型糖尿病患者; 糖尿病患者比非糖尿病患者有高出兩倍的風險產生慢性腎病變，其風險比率在各個國家各有不同，約介於1.3 ~4.6倍之間。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 25:121-132.
糖尿病腎病變的定義是，持續性的白蛋白尿(連續三個月單次尿液的白蛋白與肌酐酸比值albumin-to-creatinine
ratio [UACR] ≥ 30 mg/g ) 且/或不論其原因、持續的估計腎絲球過濾率(eGFR)偏低。Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150.
造成糖尿病腎病變的原因，有多重因素，簡單劃分可分為不可人為控制之先天因素，及可控制的後天因素兩大類。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132。
不可控制之因素包括：遺傳、種族、男性、早期發病於5〜15歲之間、罹病時間、高齡、第二型糖尿病，高血壓、胰島素阻抗等等。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132
而可控制之因素包括：血糖控制不良、高血壓、血脂異常、抽煙、肥胖、胰島素抵抗、運動量少、高鹽攝取、出生體重、娘胎內接觸糖尿病、牙周疾病等等。Adv Chronic Kidney Dis. 2018 ;25:121-132。以上這些可控制之因素，就是糖尿病腎病變患者為預防洗腎必需注意改善的風險因素。
首先談血糖控制，積極的血糖控制是否對預防腎病惡化有幫助？如果是在腎病初期，譬如微蛋白尿期、或蛋白尿期，答案是肯定的[證據來源包括DCCT研究、UKPDS研究、VADT研究、ADVANCE研究、ACCORD研究]；但若談到預防洗腎的發生，前述這些研究結果大多統計上沒有意義，只有唯一ADVANCE研究認為有效果[風險比0.35(0.15-0.83)]。Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews
2018:12: 585–590.
註：本文以上列舉的醫學研究，都是大型隨機分派研究，隨機分派研究的分析結果，在所有研究設計之位階之中，其結果是最為可信的。
其次是血壓控制，2008年有一篇文章，介紹各種不同的腎病惡化的病理生理機轉，明白指出Angiotensin
II(血管收縮素II)為所有腎臟損傷機轉的核心角色，Nat
Clin Pract Cardiovasc Med (2008)。反過來說，如果要抑制腎臟惡化的病理生理機轉，可以抑制血管收縮素系統，也就是使用這類降血壓藥。
血管收縮素係屬於腎素-血管收縮素系統（Renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或稱腎素-血管收縮素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system, 簡稱為RAAS）；抑制這個激素系統對腎臟有保護的作用，常使用的藥物有兩類，第一類是血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor，簡稱為ACEI）、第二類是血管收縮素受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist，簡稱為ARB）；因為第一類ACEI對亞洲人來說容易造成長期乾咳，所以目前市面上最常用的藥物是第二類的ARB類降血壓藥。
一般而言，糖尿病發生腎病變時，腎絲球為代償其功能性的腎實質減少，會有腎絲球高過濾的現象(Glomerular hyperfiltration)，而這種腎絲球內高過濾現象，會造成腎絲球內高壓，隨著時間逐漸造成腎臟功能的惡化，相反的，如果以抑制血管收縮素激素系統之藥物來降血壓，可以將腎絲球的入球小動脈放鬆，又讓出球小動脈放更鬆，腎絲球內的血液灌流會比較好，腎絲球內的壓力自然可減低。
如果真要比較血糖控制或血壓控制何者更為重要? 或者說血糖控制或血壓控制何者帶來更多好處，2000年芝加哥大學Bakris教授指出，不管是在中風、任何糖尿病觀察指標、死亡、微小血管病變等各種觀察指標，血壓控制都比血糖控制帶來更多的好處。Bakris et al. AJKD 2000; 36: 646-661.
在所有ARB與糖尿病腎臟保護的隨機分派大型人類研究中，最有名的兩篇是同時在2001年發表於新英格蘭雜誌的研究，一篇是以藥物Losartan 進行的RENAAL研究(NEJM
2001;345:861–9)，另一篇是以藥物Irbesartan 進行的IDNT研究(NEJM 2001;345:851–60.)，正因為這兩個研究的發現，所以嚴格來講對於ARB類的降血壓藥，美國FDA只核准Losartan和Irbesartan這兩種藥具有「糖尿病腎臟病」的適應症。
至於血壓控制的目標為何? 各個國際治療指引互有爭論，譬如第八屆聯合國家委員會JNC 8指引及歐洲ESH/ESC指引推薦140/90 mmHg，而國際腎臟醫學會KDIGO指引和美國腎臟基金會NKF指引推薦糖尿病腎臟病者為130/80 mmHg，美國心臟學會ACC/AHA指引則推薦 130/80 mmHg。
血壓控制並非越低就越好，其實會有J曲線效應(太高或太低都不好)，2011年JAMA雜誌有一篇針對35國20330位大於50歲近期中風的病人研究，病人依收縮壓共分為五組，分別為<120、120-130、130-140、140-150、>150等五組，研究目標為是否發生再發性中風，追蹤兩年半後，研究發現收縮壓為130-140mmHg這組風險最小；而收縮壓為120-130mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.29倍；而收縮壓為140-150mmHg者風險為收縮壓130-140mmHg這組的1.23倍，而收縮壓為>150mmHg者風險為收縮壓130-140 mmHg這組的2.08倍。足見收縮壓太高或太低都不好，目標若130/80 mmHg就好了。JAMA. 2011;306:2137-44.
血壓過低會造成腎損傷的另一個證據，來自近年很熱門的SPRINT研究，發表於2015年新英格蘭雜誌(NEJM 2017; 377:733-44)，參與研究共有9361位大於50歲全部沒有糖尿病的高血壓病患，隨機分派分成積極血壓控制組(收縮壓<120; 4678人)、另一組為傳統控制組(收縮壓<140; 4683人)，這個研究觀察的綜合指標包括心肌梗塞、急性冠心症，中風，心臟衰竭或死於心血管病因，研究結果發現積極控制組的心血管疾病發病率以及任何原因死亡率較低，但是急性腎損傷較多。該研究於2018年於美國腎臟病雜誌再度發表腎臟追蹤報導，說明積極血壓控制組的病人有3.8%(179人)發生急性腎損傷，而傳統控制組只有2.3%(109人)發生急性腎損傷，積極血壓控制發生急性腎損傷的風險是傳統血壓控制的1.64倍(95%信賴區間1.3~2.1)。AJKD
2018; 71:352–361。
其次我們談一下降血糖藥的護腎效果，在多重種類的降血糖藥物中，能夠有減少糖尿病腎病變的證據者，只有三類血糖藥有這種效果：SGLT2抑制劑(口服)、DPP4抑制劑(口服藥)與GLP-1受體促效劑(針劑)等。
前次文章我們介紹了SGLT2抑制劑(口服)和GLP-1受體促效劑(針劑)這兩類藥物有「延長壽命」的效果，請參考這篇文章http://changhr.blogspot.com/2019/04/blog-post_26.html
降血糖藥SGLT2抑制劑，會在腎臟阻止糖份回收，導致糖份從尿液排出，由於兼具排鈉、排水、排尿酸、降血壓、降體重等心血管綜合益處，在存活分析統計時，使用者與對照組竟在第三個月就呈現有意義的延壽差別，目前市面上這類藥物有三種廠牌，分別是恩排糖 (Jardiance)，福適佳(Forxiga)、可拿糖(Canaglu)；其中恩排糖與可拿糖在藥物仿單註明腎絲球過濾率要大於或等於45
mL/min才可使用，而福適佳要腎絲球過濾率要大於或等於60 mL/min才能使用 [腎功能愈正常時才會愈有效，當腎臟功能不好時，腎小管功能已受損，以藥物利用腎小管阻止回收糖份，讓尿糖排出的效果就會變差。腎小管將糖分逐漸排出的同時，也會同時排出尿鈉，當腎小管末端感知排出糖與鈉過多時，會透過「腎小管-腎絲球反饋」，讓入球小動脈收縮以讓腎絲球內灌流減少、壓力減少，達到絲球內降壓的護腎效果。
至於DPP4抑制劑類降血糖藥，Linagliptin在動物實驗可以減少糖尿病腎病變的發生Diabetes 2014; 63:2120-2131，而Linagliptin的臨床實驗，有162位linagliptin使用者，與55位使用安慰劑者比較，參加者的UACR介於30-3000mg/g之間(中位數為73.8mg/g)，研究分析在第12週時UACR下降25%，而第24週時UACR下降28%。
註: UACR為單次尿液的白蛋白除以肌肝酸，所得比值為估計值， 健康人為每日<30mg/g(正常值) ; 若30-300 mg/g之間為微蛋白尿；>300 mg/g為蛋白尿。
關於UPCR及UACR的定義，請參考這篇文章
關於GLP-1受體促效劑(這是針劑)的保護糖尿病腎研究，Liraglutide藥物繼2016年首篇發表於新英格蘭雜誌N Engl J Med. 2016;375:311-22，除表示不但可降血糖還可延長存活率外，又於2017年在新英格蘭雜誌續發表LEADER研究對於腎臟保護的成果，共有9340名患者接受隨機分組，追蹤3.84年。 Liraglutide的使用者發生腎臟觀測終點的個案(共4668名患者有268名發生，個案發生越少越好)少於安慰劑組(共4668名患者有337名患者發生)，風險比率為0.78
(95％置信區間0.67-0.92; P = 0.003），看來有22%的風險下降。N Engl J Med. 2017; 31; 377:839-848。
以上為防治糖尿病腎病惡化的學術理論基礎與證據，若您需要進一步諮詢或與張浤榮醫師面對面學術討論，建議於週五早上在尊榮門診中心有VIP諮詢門診，請洽04-36013700(有專人約診)，或電子郵件洽premium@csh.org.tw(尊榮門診中心)約診(尊榮門診較健保門診適合長時段醫療討論與教學)。
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