談血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy)
文：張浤榮醫師 114/3/9
血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy，簡稱為 TMA）是一種少見但嚴重的疾病。這是一種體內最小血管的損傷模式，可能發生在身體許多重要器官（最常見的是腎臟和大腦），引起的原因有很多，需要抽絲剝繭找原因。
Micro是指細微，angio是指血管，pathy是指有病變，所以microangiopathy是指細微小血管有病變。Thrombotic是指「血栓」，表示有血栓存在。
微小血管有病變時，血管內皮損傷很常見，進而損害通過的血小板和紅血球，導致嚴重的血小板減少和貧血(Microangiopathic hemolytic anemia微血管病變性溶血性貧血)。血小板低下又容易再造成出血，所以患者可能會又易出血、又會血栓的雙重窘境。
血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy，TMA)的原因有很多，常見的原因有懷孕引起、感染引起(C型肝炎、流感、諾羅病毒、輪狀病毒、愛滋病)、藥物引起(化療藥、抗癌標靶藥、免疫抑制藥、抗生素、抗病毒藥物及其他藥物)、惡性腫瘤引起、惡性高血壓引起、自體免疫疾病引起(如紅斑狼瘡或其他)、器官移植引起、遺傳性基因病變引起、瀰漫性血管內凝血引起，近年來新冠疫苗也是造成的原因之一。
發現罹患TMA時，因為誘發原因很多如上所述，所以需配合醫療團隊逐步檢查，分析造成誘發TMA的真正原因，然後針對原因去治療。
血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy)，臨床表現有：溶血性貧血(Microangiopathic
hemolytic anemia)、乳酸去氫酶(LDH)上升，血紅素結合蛋白(haptoglobin)下降，血小板低下(小於15萬或低於基礎值>25%)，血液抹片可見紅血球破裂、器官損害(腎、腦、心、肺等)。
上圖出處：台灣醫學會會刊2023; 122: 366-375，非典型溶血性尿毒症症候群台灣診療共識，曾敏華醫師等著
診斷流程的步驟如下
(1) 抽血檢查ADAMTS13活性，為主要由肝臟星狀細胞(stellate cell)製造的蛋白酶，如果ADAMTS13太低(<10%)，患者為「血栓性血小板低下性紫斑症Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)」，是一種會侵犯腦部的瀰漫性TMA，患者也有可能會昏迷，需要血漿置換積極治療; 如果ADAMTS13大於10%，患者不是侵犯腦部的TTP，患者應為Hemolytic uremic syndrome，(HUS，溶血性尿毒症候群)，就再進行下一步檢查，還有很多HUS原因待查。
(2) 檢查體內有無其他會引起TMA的共存疾病，如感染(肺炎鏈球菌、愛滋病毒、流感等，藥物(鈣調磷酸酶抑制劑、mTOR 抑制劑、化療藥物、其他藥)、惡性高血壓、懷孕/ HELLP症候群、自體免疫疾病(全身性紅斑狼瘡、抗磷脂症候群、硬體皮症)、骨髓或器官移植、先天性代謝缺陷，維生素B12缺乏。
(3) 遺傳基因篩檢，已知致病的基因包含C3, CD46 (MCP), CD14, CFB, CFH,CFHR1, CFHR3, CFHR4, CFI, DGKE, THBD或PLG等，可能是顯性或是隱性遺傳，也有補體因子H自體抗體產生所導致。大多病患並無家族病史，有些病患仍無法找到致病突變基因。
(4) 排除大腸桿菌志賀氏毒素感染: 大腸桿菌是一種常見細菌，大多菌株不會造成傷害，但某些菌株如產志賀毒素，能產生強烈毒素，造成腹痛和腹瀉，甚至出血性腹瀉，發燒和嘔吐。少數病人可能會發展為危及生命的併發症，例如引發腎衰竭的「HUS，溶血性尿毒綜合症」，其腎臟病理表現就是血栓性微血管病變(TMA)，任何年齡均有可能受感染。
(5) 如果以上所有的可能病因皆排除，那就歸類於「非典型溶血性尿毒症候群」(atypical Haemolytic Uremic Syndrome, aHUS)，在所有aHUS的患者中，基因異常者占60%，無基因異常者占40%。
Eculizumab是一種補體抑制劑，是aHUS患者的治療福音，不過因為藥價非常昂貴，需要提出申請審核，審查標準嚴格，申請流程需先向衛福部國健署提出「罕見疾病」通報，待「罕見疾病」通過後，再提出「Eculizumab」用藥事前申請，如果患者臨床症狀溫和，可循流程申請與待審結果，如果患者處於生命危急階段，申請與等待的過程真的如同煎熬。
2024年12月14日，腎臟醫學會年會在成大舉行，我有幸是「徹底改變 aHUS 患者照護標準」座談會的主持人，這場演講由高雄榮總陳信佑醫師主講，透過研討會的傳遞，讓更多人熟悉這個帶有神秘面紗的疾病，及時確定診斷，查出病因給予治療。
Eculizumab是一種補體抑制劑，商品名為舒立瑞靜脈輸注液300毫克，114.2.1起健保價為122130元，另有一種類似藥Ravulizumab
(商品名 Ultomiris)，以下文字摘錄自健保署藥物給付規定
【Eculizumab健保藥物給付規定】
用於經衛生福利部國民健康署認定之非典型性尿毒溶血症候群(Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS)病人：(108/6/1、108/9/1)
(1) 定義：非典型性尿毒溶血症候群為突然發生急性腎衰竭、急性溶血性貧血及低血小板(<150,000/μL)符合尿毒溶血症候群診斷，且不合併嚴重ADAMTS13功能欠損、分泌類志賀氏毒素大腸桿菌(shiga-like toxin-producing
E. coli, STEC)感染、肺炎鏈球菌感染，且未具有相關併存疾病、藥物相關或其他等條件(coexisting
diseases/conditions)者。少數也有可能因補體調節異常而產生非典型性尿毒溶血症候群，得視病患各別的情況由專家會議仔細評估及排除典型性尿毒溶血症候群的可能。
(2) 治療對血漿治療反應不佳之非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)病人，且同時符合下列Ⅰ~Ⅲ之全部條件。
I. 病人最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療，仍出現血小板數< 150,000/μL，且比最近一次(須至少一個月前)TMA之前之3次血小板數平均值低至少25%；若無法取得之過去之血小板檢驗數值，則最進一次發病時之血小板數值須≤
75,000/μL，且病患最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療，仍出現血小板數≤ 100,000/μL。
II.LDH 大於正常上限值(＞upper limit of normal (ULN))，或病人持續接受血漿置換治療，而
LDH 於最近一次發病時至少超過正常上限值。
III.血清肌酸酐 (creatinine)大於或等於年齡之正常上限值(≥ ULN for age)，或因急性腎衰竭須要緊急透析治療之病人。
(3)符合尿毒溶血症候群診斷且排除以下情況：
I. 「典型性尿毒溶血症候群」
II.「次發性非典型性尿毒溶血症候群」，與下列情形相關者：
i.流感
ii.肺炎鏈球菌感染
iii.分泌類志賀氏毒素大腸桿菌感染
iv. thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
v.合併 HELLP (hemolytic
anemia, elevated liver enzymes and
low platelets) syndrome
vi.使用中藥物，如 calcineurin
inhibitors、化療藥、血小板抑制劑、口服避孕藥等
vii.其他血栓性微血管病
(thrombotic microangiopathy)，包括惡性高血壓 (malignant
hypertension)、抗磷脂質症候群(antiphospholipid syndrome)、瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)
viii.Cobalamin C 欠損相關之尿毒溶血症候群
(4) 病人同時符合下列條件Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ-Ⅷ至少一個器官侵犯時，屬於重症。只有重症才需要使用血漿置換術或 eculizumab 治療 (但使用
eculizumab 之前，仍需符合前述最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療反應不佳等條件)：
I. 溶血性貧血(Hb 低於10.0g/dl)
II.血小板減少(血小板低於150,000/μL)
III.血清 LDH 升高(高於各醫院檢驗室之正常值)
IV.急性腎衰竭(成人AKI 第2期以上，兒童請參考表1)
V. 腦血管病變(例如腦中風等)
VI.心臟障礙(例如缺血性心臟病、心衰竭)
VII.呼吸障礙(氧合能力200mmHg < PaO2/FiO2 ≦ 300mmHg + PEEP或 CPAP≧ 5cmH2O)
VIII. 缺血性腸炎、小腸破裂
(5) 用藥禁忌
I. 病人有嚴重之腦膜炎球菌
(Neisseria meningitis)感染
II.病人未施打過腦膜炎球菌疫苗，除非目前病情之權重高於腦膜炎感染之風險
(6)需檢送基因檢測報告經專家小組特殊專案審查核准後使用，每24週須重新申請，必要時得請照護病人之醫師專案報告。(108/9/1)
(7)使用 eculizumab 治療 aHUS 之退場機制：
I.Eculizumab 治療有效及無效定義，如下：
i.治療有效定義：病人經使用
eculizumab 6個月，其血栓性微血管病變獲得控制(指控制的定義為至少兩次檢驗，間隔超過一個月，血小板回復正常≧150,000/mm3，血紅素回復正常，LDH 下降至正常值下限，持續呈現器官血栓性微血管病變)。
ii.治療無效定義：病人經使用
eculizumab 6個月，無法使血栓性微血管病變獲得控制(控制的定義如上)；但須排除劑量不足或藥物經由尿液流失特別是併發腎病症候群患者。
II.若治療反應無法達到有效，建議由其他專家再作劑量評估或排除非典型性尿毒溶血症候群之可能。
III.退場機制建議如下：
i.治療無效
ii.慢性腎臟病第五期
iii.嚴重腦傷害導致神經性異常重度殘障
iv.若病患疾病是由於帶 MCP、CD46、CFI 基因異常導致，且超過易感染病毒年紀(5歲以上)，或者在延長給藥時間或減少劑量下仍然無復發且 CH50<10%，可考慮停藥。
3.另於114/2/1前已使用 eculizumab 之病人，符合續用申請條件者，得轉換至 ravulizumab，惟使用 ravulizumab 無效後，不得再申請 eculizumab。(114/2/1)
