談血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy)

談血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy)     文：張浤榮醫師  114/3/9

血栓性微血管病變(thrombotic microangiopathy，簡稱為 TMA）是一種少見但嚴重的疾病。這是一種體內最小血管的損傷模式，可能發生在身體許多重要器官（最常見的是腎臟和大腦），引起的原因有很多，需要抽絲剝繭找原因。

 

Micro是指細微，angio是指血管，pathy是指有病變，所以microangiopathy是指細微小血管有病變。Thrombotic是指「血栓」，表示有血栓存在。

 

微小血管有病變時，血管內皮損傷很常見，進而損害通過的血小板和紅血球，導致嚴重的血小板減少和貧血(Microangiopathic hemolytic anemia微血管病變性溶血性貧血)。血小板低下又容易再造成出血，所以患者可能會又易出血、又會血栓的雙重窘境。

血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy，TMA)的原因有很多，常見的原因有懷孕引起、感染引起(C型肝炎、流感、諾羅病毒、輪狀病毒、愛滋病)、藥物引起(化療藥、抗癌標靶藥、免疫抑制藥、抗生素、抗病毒藥物及其他藥物)、惡性腫瘤引起、惡性高血壓引起、自體免疫疾病引起(如紅斑狼瘡或其他)、器官移植引起、遺傳性基因病變引起、瀰漫性血管內凝血引起，近年來新冠疫苗也是造成的原因之一。

 

發現罹患TMA時，因為誘發原因很多如上所述，所以需配合醫療團隊逐步檢查，分析造成誘發TMA的真正原因，然後針對原因去治療。

 

血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy)，臨床表現有：溶血性貧血(Microangiopathic hemolytic anemia)、乳酸去氫酶(LDH)上升，血紅素結合蛋白(haptoglobin)下降，血小板低下(小於15萬或低於基礎值>25%)，血液抹片可見紅血球破裂、器官損害(腎、腦、心、肺等)。

上圖出處：台灣醫學會會刊2023; 122: 366-375，非典型溶血性尿毒症症候群台灣診療共識，曾敏華醫師等著

診斷流程的步驟如下

(1) 抽血檢查ADAMTS13活性，為主要由肝臟星狀細胞(stellate cell)製造的蛋白酶，如果ADAMTS13太低(<10%)，患者為「血栓性血小板低下性紫斑症Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)」，是一種會侵犯腦部的瀰漫性TMA，患者也有可能會昏迷，需要血漿置換積極治療; 如果ADAMTS13大於10%，患者不是侵犯腦部的TTP，患者應為Hemolytic uremic syndrome，(HUS，溶血性尿毒症候群)，就再進行下一步檢查，還有很多HUS原因待查。

(2) 檢查體內有無其他會引起TMA的共存疾病，如感染(肺炎鏈球菌、愛滋病毒、流感等，藥物(鈣調磷酸酶抑制劑、mTOR 抑制劑、化療藥物、其他藥)、惡性高血壓、懷孕/ HELLP症候群、自體免疫疾病(全身性紅斑狼瘡、抗磷脂症候群、硬體皮症)、骨髓或器官移植、先天性代謝缺陷，維生素B12缺乏。

(3) 遺傳基因篩檢，已知致病的基因包含C3, CD46 (MCP), CD14, CFB, CFH,CFHR1, CFHR3, CFHR4, CFI, DGKE, THBD或PLG等，可能是顯性或是隱性遺傳，也有補體因子H自體抗體產生所導致。大多病患並無家族病史，有些病患仍無法找到致病突變基因。

(4) 排除大腸桿菌志賀氏毒素感染: 大腸桿菌是一種常見細菌，大多菌株不會造成傷害，但某些菌株如產志賀毒素，能產生強烈毒素，造成腹痛和腹瀉，甚至出血性腹瀉，發燒和嘔吐。少數病人可能會發展為危及生命的併發症，例如引發腎衰竭的「HUS，溶血性尿毒綜合症」，其腎臟病理表現就是血栓性微血管病變(TMA)，任何年齡均有可能受感染。

(5) 如果以上所有的可能病因皆排除，那就歸類於「非典型溶血性尿毒症候群」(atypical Haemolytic Uremic Syndrome, aHUS)，在所有aHUS的患者中，基因異常者占60%，無基因異常者占40%。

 

Eculizumab是一種補體抑制劑，是aHUS患者的治療福音，不過因為藥價非常昂貴，需要提出申請審核，審查標準嚴格，申請流程需先向衛福部國健署提出「罕見疾病」通報，待「罕見疾病」通過後，再提出「Eculizumab」用藥事前申請，如果患者臨床症狀溫和，可循流程申請與待審結果，如果患者處於生命危急階段，申請與等待的過程真的如同煎熬。

2024年12月14日，腎臟醫學會年會在成大舉行，我有幸是「徹底改變 aHUS 患者照護標準」座談會的主持人，這場演講由高雄榮總陳信佑醫師主講，透過研討會的傳遞，讓更多人熟悉這個帶有神秘面紗的疾病，及時確定診斷，查出病因給予治療。

Eculizumab是一種補體抑制劑，商品名為舒立瑞靜脈輸注液300毫克，114.2.1起健保價為122130元，另有一種類似藥Ravulizumab (商品名 Ultomiris)，以下文字摘錄自健保署藥物給付規定

【Eculizumab健保藥物給付規定】

    用於經衛生福利部國民健康署認定之非典型性尿毒溶血症候群(Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS)病人：(108/6/1、108/9/1)

(1) 定義：非典型性尿毒溶血症候群為突然發生急性腎衰竭、急性溶血性貧血及低血小板(<150,000/μL)符合尿毒溶血症候群診斷，且不合併嚴重ADAMTS13功能欠損、分泌類志賀氏毒素大腸桿菌(shiga-like toxin-producing E. coli, STEC)感染、肺炎鏈球菌感染，且未具有相關併存疾病、藥物相關或其他等條件(coexisting diseases/conditions)者。少數也有可能因補體調節異常而產生非典型性尿毒溶血症候群，得視病患各別的情況由專家會議仔細評估及排除典型性尿毒溶血症候群的可能。

 

(2) 治療對血漿治療反應不佳之非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)病人，且同時符合下列Ⅰ~Ⅲ之全部條件。

I. 病人最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療，仍出現血小板數< 150,000/μL，且比最近一次(須至少一個月前)TMA之前之3次血小板數平均值低至少25%；若無法取得之過去之血小板檢驗數值，則最進一次發病時之血小板數值須≤ 75,000/μL，且病患最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療，仍出現血小板數≤ 100,000/μL。

II.LDH 大於正常上限值(＞upper limit of normal (ULN))，或病人持續接受血漿置換治療，而 LDH 於最近一次發病時至少超過正常上限值。

III.血清肌酸酐 (creatinine)大於或等於年齡之正常上限值(≥ ULN for age)，或因急性腎衰竭須要緊急透析治療之病人。

 

(3)符合尿毒溶血症候群診斷且排除以下情況：

I. 「典型性尿毒溶血症候群」

II.「次發性非典型性尿毒溶血症候群」，與下列情形相關者：

i.流感

ii.肺炎鏈球菌感染

iii.分泌類志賀氏毒素大腸桿菌感染

iv. thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

v.合併 HELLP (hemolytic anemia, elevated liver enzymes and

low platelets) syndrome

vi.使用中藥物，如 calcineurin inhibitors、化療藥、血小板抑制劑、口服避孕藥等

vii.其他血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy)，包括惡性高血壓 (malignant hypertension)、抗磷脂質症候群(antiphospholipid syndrome)、瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)

viii.Cobalamin C 欠損相關之尿毒溶血症候群

 

(4) 病人同時符合下列條件Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ-Ⅷ至少一個器官侵犯時，屬於重症。只有重症才需要使用血漿置換術或 eculizumab 治療 (但使用 eculizumab 之前，仍需符合前述最近一週已進行至少4次的血漿置換或血漿輸液治療反應不佳等條件)：

I. 溶血性貧血(Hb 低於10.0g/dl)

II.血小板減少(血小板低於150,000/μL)

III.血清 LDH 升高(高於各醫院檢驗室之正常值)

IV.急性腎衰竭(成人AKI 第2期以上，兒童請參考表1)

V. 腦血管病變(例如腦中風等)

VI.心臟障礙(例如缺血性心臟病、心衰竭)

VII.呼吸障礙(氧合能力200mmHg < PaO2/FiO2 ≦ 300mmHg + PEEP或 CPAP≧ 5cmH2O)

VIII. 缺血性腸炎、小腸破裂

 

(5) 用藥禁忌

I. 病人有嚴重之腦膜炎球菌 (Neisseria meningitis)感染

II.病人未施打過腦膜炎球菌疫苗，除非目前病情之權重高於腦膜炎感染之風險

 

(6)需檢送基因檢測報告經專家小組特殊專案審查核准後使用，每24週須重新申請，必要時得請照護病人之醫師專案報告。(108/9/1)

 

(7)使用 eculizumab 治療 aHUS 之退場機制：

I.Eculizumab 治療有效及無效定義，如下：

i.治療有效定義：病人經使用 eculizumab 6個月，其血栓性微血管病變獲得控制(指控制的定義為至少兩次檢驗，間隔超過一個月，血小板回復正常≧150,000/mm3，血紅素回復正常，LDH 下降至正常值下限，持續呈現器官血栓性微血管病變)。

ii.治療無效定義：病人經使用 eculizumab 6個月，無法使血栓性微血管病變獲得控制(控制的定義如上)；但須排除劑量不足或藥物經由尿液流失特別是併發腎病症候群患者。

II.若治療反應無法達到有效，建議由其他專家再作劑量評估或排除非典型性尿毒溶血症候群之可能。

III.退場機制建議如下：

i.治療無效

ii.慢性腎臟病第五期

iii.嚴重腦傷害導致神經性異常重度殘障

iv.若病患疾病是由於帶 MCP、CD46、CFI 基因異常導致，且超過易感染病毒年紀(5歲以上)，或者在延長給藥時間或減少劑量下仍然無復發且 CH50<10%，可考慮停藥。

3.另於114/2/1前已使用 eculizumab 之病人，符合續用申請條件者，得轉換至 ravulizumab，惟使用 ravulizumab 無效後，不得再申請 eculizumab。(114/2/1)

有沒有慢性腎病是否控制妥當的判斷標準?

 有沒有慢性腎病是否控制妥當的判斷標準?

文：張浤榮醫師

 

腎臟病有許多類型，除了結構疾病之外，依照功能可以區分為急性腎臟病、慢性腎臟病；急性腎臟病是近期受到傷腎因素引起的急性腎功能受損，這種功能受損經過一段時間通常是可以恢復的，本文主要探討的是不可逆的、腎臟已經萎縮的、腎臟功能逐年退步的「慢性腎臟病」。

 

慢性腎臟病在逐年追蹤的過程中，如果腎功能可以持平、穩定而不惡化是最好的，然而慢性腎臟功能大多都有緩慢逐年退步的常態現象，患者的心理反應各不相同，有的可以坦然面對生活如常、有的會究責自己是否哪裡沒有做好? 無形中讓自己陷入另一心理壓力中，而身心壓力又是造成腎功能惡化的另一種因素。

 

少部分慢性腎臟病的病人在追蹤過程中會出現腎功能有轉好，那是這類慢性腎臟病夾雜有急性腎臟病因素，兩種疾病夾雜在一起，如同前述所說急性腎臟病是可以恢復的，但是他們的腎功能恢復是回到先前慢性腎臟病的水準，而不是回到腎功能完全正常。

 

我們來思考一個問題，某商家業績下滑，商家一定會檢討原因，是不可避免的景氣因素呢? 還是可以改善的人為因素，慢性腎臟病也是如此，然而只是檢討還不夠，筆者認為下滑速度的快慢更要檢討，如果下滑非常緩慢是可接受的且為常態的，並不需歸咎任何因素，如果下滑因素過快那就要檢討並尋找原因了。

 

問題來了：什麼是腎功能下滑過快? 有沒有定義? 如何才能讓腎功能不下滑或下滑速度在可接受範圍? 用什麼方法檢視?

 

調控腎病的影響因子有下列這些(取自2006年JASN雜誌17: 2964 –2966)：1. 蛋白尿，2高血壓，3 糖尿病，4. 肥胖，5. 抽菸，6.高血脂症，7. 性別，8.種族，9.出生時體重，10.遺傳因子，11.年齡，12.代謝因子(鈣、磷、尿酸)，13.腎毒素

 

以上調控因子，若扣除與生俱來無法改變之因素，如性別、種族、出生時體重、遺傳因子、年齡，剩下的可調控因素為1. 蛋白尿，2高血壓，3 糖尿病，4. 肥胖，5. 抽菸，6.高血脂症，7. 代謝因子(鈣、磷、尿酸)，8.腎毒素，這些因素也就是慢性腎病患者平常需聚焦注意的影響因子。

 

定期檢視控制績效

慢性腎臟病需定期門診驗血追蹤，評估腎功能是否穩定或退步? 患者需瞭解腎功能退步過快的定義，確認是否腎功能退步過快? 並追查腎功能惡化太快的原因。

 

如果您需要『腎功能下滑過快的定義，及自我判斷腎功能下滑速度是否可接受的方法』，筆者很樂意為您分析，不過需要兩年以上含有腎功能的健檢資料，而且是愈多年愈容易分析。

 

透過以上的分析方式，某位門診朋友發現某一年他有服用一種特別的藥，另一位門診朋友指出退化最多的那一年剛好做多次心導管檢查。

請問醫師；我的腎臟是不是被重金屬感染?

 

文/張浤榮醫師

今天要分享的是，網路的資料很豐富，遇到問題還是要請醫師說明，不適合自行以網路資料推演與解讀!

 

事情是這樣的：

 

有位患者，因為泌尿道感染發燒住院，而且膀胱感染上傳到腎臟造成急性腎盂腎炎，經過完整治療後出院時，住院醫師開立出院診斷書時，給了一個非常學術又專業的診斷名稱 「急性腎間質腎炎」。

 

患者回家後，對於診斷所述 「急性腎間質腎炎」這個名稱有點不瞭解產生好奇，於是上網查詢。

 

網路上查到，重金屬會引起腎間質腎炎，所以患者產生我的腎臟是不是被重金屬感染的詢問?

 

正確的說明是，很多原因會造成腎臟間質疾病，常見者包括止痛藥、經腎代謝的化療藥、含有馬兜鈴酸的中藥、抗生素(如Gentamycin、Amikin等)、鋰鹽(身心科藥物)，然而「傷腎藥」只是「間質性腎病變」的原因之一，其他原因包括顯影劑、腎臟感染(細菌性、病毒性或鉤端螺旋體)、或重金屬鉛中毒(電池相關工作者)等等。

 

這位患者是因上行性泌尿系統感染，而非其他原因，也可以診斷為 「急性腎盂腎炎」。

 

現代人的煩惱已經夠多了，網路資料過度豐富容易造成困擾，就把煩惱交給醫師吧!

 

#「藥物造成的腎病變」通常尿蛋白很少或沒有

http://changhr.blogspot.com/2016/04/blog-post_11.html

#希望戰爭的殘酷趕快結束

 

Entresto健保使用規定

 

2.14.Sacubitril+Valsartan (如 Entresto)：(106/3/1、109/6/1、110/7/1、111/5/1)

1.限符合下列各項條件之慢性收縮性心衰竭患者使用：

(1)依紐約心臟協會(NYHA)心衰竭功能分級為第二級至第四級。左心室收縮功能不全，左心室射出分率(LVEF)≦35% (初次使用者須檢附半年內心臟超音波、心導管左心室造影、核醫、電腦斷層或磁振造影等標準心臟功能檢查的左心室射出分率數值結果為參考依據；如果是急性心肌梗塞、急性心肌炎或初次裝置左心室再同步心律調節器或左心室再同步去顫復律器者，須經治療至少 3 個月並附上往後半年內之心臟超音波、心導管左心室造影、核醫、電腦斷層或磁振造影

等標準心臟功能檢查的左心室射出分率數值結果為參考依據)；或左心室射出分率(LVEF)介於 36%至 40%且對 SGLT2 抑制劑不耐受之病人(109/6/1、110/7/1、111/5/1)。

(2)經 ACEI 或 ARB 穩定劑量治療，及合併使用β-阻斷劑最大可耐受劑量已達 4 週

(含)以上或使用β-阻斷劑有禁忌症而無法使用，且再併用 SGLT-2 抑制劑治療12 週之後，LVEF 仍≦35%，或對 SGLT-2 抑制劑無法耐受，仍有心衰竭症狀者。(109/6/1、111/5/1)

2.不應與 ACEI 或 ARB 合併使用，開始使用本藥，至少要和 ACEI 間隔 36 小時。(109/6/1)

3.曾有血管性水腫(angioedema)病史者，禁止使用。

4.每日限最多使用 2 粒。

5.111 年 5 月 1 日前已依修訂前之給付規定使用本藥品之病人，得繼續使用本藥品至醫師更新其處方內容。(111/5/1)

 

eGFR < 30 ml/min/1.73 m2:  建議起始劑量，為每日兩次 50 mg。依據患者耐受情況，每2至4週加倍，達到每日兩次 200 mg的目標維持劑量。 

 

輕度或中度腎功能不全患者，不需要調整起始劑量。 

 

中度肝功能不全 (Child-Pugh B 級):  建議起始劑量，為每日兩次 50 mg。依據患者耐受情況，每2至4週加倍，達到每日兩次 200 mg的目標維持劑量。 

 

輕度肝功能不全患者，不需要調整起始劑量。

 

不建議重度肝功能不全患者使用此藥物。

2021/1/17 腎臟保健健康講座，歡迎參加

 

各位腎友2021新年快樂，我們於1/17週日早上在中山醫學大學舉辦一場免費健康講座，並擴大講題適合更多人聽講，歡迎參加，為統計人數及教室，請務必點選下列連結或掃描QR code報名

http://shorturl.at/iuyDX

 

時間：110/1/17(日) 9:00-11:50

地點：中山正心樓二樓0223教室

主持人：張浤榮醫師

第一場我要講高血脂與心腎疾病的關係及新療法，除了介紹傳統療法外，還要介紹新療法有魚油、注射劑、及血脂過濾，並會提供實際案例分享，適合所有民眾及頑固型高血脂患者來聆聽

第二場邀請台中榮總肝膽科專科醫師蔡炘儒醫師要介紹腎臟患者保腎也要保肝，有B、C肝的腎友一定要來聽，因為機會很難得

第三場是我要講國際腎臟醫學會於2019年制定公布了一份腎移植抗體型排斥的新準則，讓多年來衍生各種不同療法的抗體型排斥治療有了新依據，適合腎臟移植腎友聆聽

第四場邀請旭康診所張登翔院長(前彰基醫師)，主講如何避免高鉀高磷及腎惡化，適合慢性腎病及透析患者聆聽

您也可把這個講座訊息傳給需要的人，歡迎參加並祝福新年平安快樂

張浤榮醫師 2021/1/1

GLP1-RA 健保給付規定

 5.1.3.2. Liraglutide (如Victoza)、dulaglutide (如Trulicity)、lixisenatide(如Lyxumia) 、semaglutide（如Ozempic）(101/10/1、105/5/1、105/8/1、107/4/1、107/7/1、109/5/1、109/8/1、109/9/1、109/12/1)

1.限用於已接受過最大耐受劑量的metformin及/或sulfonylurea類藥物，且併用下列藥品之一持續6個月之後，HbA1c仍高於8.5%以上之第二型糖尿病患者：(109/5/1)

(1)SGLT-2抑制劑

(2)DPP-4抑制劑

(3)SGLT-2抑制劑合併DPP-4抑制劑複方藥品

(4)Insulin

2.當患者已接受前述口服降血糖藥物，及/或基礎胰島素治療仍未達理想血糖控制時，與口服降血糖藥物及/或基礎胰島素併用。

3.發生重大心血管事件，如心肌梗塞、接受冠狀動脈或其他動脈血管再通術(revascularization)、動脈硬化相關之缺血性腦中風等之病人，於接受過最大耐受劑量的metformin後，仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病患者，可考慮不須使用其他口服降血糖藥品而考慮使用liraglutide或dulaglutide或semaglutide。(109/12/1)

4.本藥品不得與DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑併用。

5.109年5月1日前已依生效前之給付規定使用本類藥物之病人，得繼續使用原藥物至醫師更新其處方內容（109/8/1）。

運動與健康

 

筆者：張浤榮醫師，資料來源：溫啟邦教授

2020年10月7日，筆者邀請國衛院溫啟邦名譽教授來中山醫學大學內科部演講，溫教授是國內著名的流病專家，他發表的文章，多刊載在國際高知名度雜誌，其中在腎臟界最知名的是，於2008年，他在Lancet雜誌發表了一篇46萬人的資料分析，提醒大家注意慢性腎臟病在族群人口中佔有11.93%，但只有3.54%的人知道自己有慢性腎臟病。

 

此次演講中，溫教授更強調運動與健康的關聯，於2011年，他在Lancet雜誌發表了一篇論文題目是「微量運動可降低死亡率和預期壽命延長」，這篇文章到目前已被引用1643次，表示該研究結果的重要性。這篇論文，其實平面與電子媒體都曾報導過，為了讓更多人知道養成每日小量運動習慣的好處，筆者再整理一次。

 

該研究收案416175人（含199265名男性和216910名女性），在1996至2008年之間接受健檢，平均追蹤8·05年。根據自我回報的每週運動量，參與者被分為以下五種運動量之一：不運動、低，中，高或非常高的運動。以非活動組當對照組，計算每組死亡風險的危險比（HR），並計算每組壽命的期望值。

 

結果顯示每天運動15分鐘的人，比起不運動的人，可減少14%總體(即不分原因)死亡率，10%癌症死亡率，19%心血管疾病死亡率，12%中風發生率，11%糖尿病發生率，並延長3年壽命。

 

以上運動的好處雖然對男女及各年齡層都一樣，但筆者對於誰對於同樣的運動可以得到更多的好處很有興趣？從該文的次分析圖表中可以看出，對於一樣的運動可以得到最多好處的分組依序是糖尿病患(HR 0.78) [註：HR是風險比，風險比小於1表示有好處，愈小代表好處愈多]，及糖尿病前期(HR 0.79)，接下來是常規飲酒者(HR 0.8)，肥胖者(HR 0.83)，男性(HR 0.84)，年齡20-59者(HR 0.84)，高膽固醇與代謝症候群者(HR 0.84)，高血壓(HR 0.85)，抽菸者(HR 0.86)，慢性腎臟病(HR 0.87)，高血壓前期(HR 0.87)，年齡大於60者(HR 0.88)，自認為健康者(HR 0.88)，及女性(HR 0.9)，對全體參與者綜合分析(HR 0.86)。

 

以上顯示不管哪一組都帶來好處，即使是每日15分鐘運動或每週92分鐘皆同，最主要的是以下民眾更需要每日運動馬上動起來，分別是糖尿病患、糖尿病前期、常規飲酒者、肥胖者、男性、年齡20-59者、高膽固醇、代謝症候群者、高血壓，因為你們(包含筆者)從運動中能賺到的好處比別人多。

那就，全民運動吧!