文/張浤榮2019.6.7
2019/5/30在台中舉辦的一個透析醫師Cinacalcet研討會中，我們進行了一個現場醫師普查，詢問在座23位腎臟專科醫師中，請教大家心中的副甲狀腺素大於多少時會開始建議透析患者接受Cinacalcet自費治療，分析的結果是640±199 pg/mL。[這個640 pg/mL是個很巧的數字，將於稍後說明]
Cinacalcet，是一種擬鈣製劑(calcimimetic)，作用是增加副甲狀腺的鈣感受接受器的敏感性，進而抑制副甲狀腺素的分泌，也會使血鈣、血磷下降。
2004年美國食品和藥物管理局（FDA）批准此藥用於治療透析患者的次發性甲狀旁腺功能亢進(secondary
hyperparathyroidism, SHPT)。擬鈣劑可單獨使用或與維他命D及/或磷結合劑併用。
Cinacalcet在國外核准的劑型為30mg、60mg、90mg，由美國Amgen公司所研發(美國商品名Sensipar
®，歐洲為Mimpara®)，治療血液透析患者之副甲狀腺功能亢進之起始劑量為每日一次30mg，每2-4週可能逐漸增加每日一次劑量至60、90、120或180 mg。
Cinacalcet在台灣的藥品來源如下；由日本麒麟(Kirin)公司進口的商品名為銳克鈣(REGPARA)，劑型為25mg、75mg；另為瑩碩生技公司於民國103年取得國內通過生體相等性試驗學名藥藥證，商品名為鈣易清(Cinaca F.C.)，劑量為25毫克。
關於透析病人之副甲狀腺素(iPTH)的目標值，各國有一點差異，2003年美國NKF-K/DOQI指引建議150~300 pg/mL，2006紐澳腎臟學會建議65~195 pg/mL，2009國際腎臟醫學會建議130–585 pg/ml，2012年日本透析學會建議60-240 pg/ml；副甲狀腺iPTH若大於高標值(如300 pg/ml)容易發生血管硬化和高周轉骨病變，以及存活率變差；而副甲狀腺iPTH若小於低標值(如150
pg/ml)，易造成低周轉骨病變，又稱軟骨症，總之，副甲狀腺素iPTH過高與過低都不行，都會造成疾病。
2015年，密西根州Tentori醫師於Clin J Am Soc Nephrol雜誌發表，她使用35655人的透析預後及治療模式資料庫(Dialysis Outcomes and
Practice Patterns Study)資料；以副甲狀腺素介於150-300 pg/ml為對照組，而副甲狀腺素介於301–450 pg/ml的患者，其全因死亡率風險比會上升為1.09倍(95％信賴區間1.01至1.18）；而副甲狀腺素大於600 pg/ml的患者，其全因死亡率風險比會上升為1.23倍( 95％信賴區間為1.12至1.34），除此以外，副甲狀腺素大於600 pg/ml之患者，其心血管疾病死亡率、以及全因和心血管住院率都會上升。
此外，對於5387位副甲狀腺素低於50 pg/ml，這些患者沒有接受vit D或cinacalcet治療也沒有接受過副甲狀腺手術，死亡率風險比上升為1.25倍(95％信賴區間為1.04至1.51）。
承上，副甲狀腺素iPTH過高與過低都不行，都會造成疾病。
2004年Block等醫師在新英格蘭雜誌發表了跨國研究成果，研究一群未能充分控制次發性副甲狀腺功能亢進的血液透析患者接受Cinacalcet或安慰劑的差別，參加者年齡約54±14歲，平均洗腎72月，其中3成有糖尿病，66%患者已有vitD治療，92%患者已有口服降磷劑，治療前的副甲狀旁腺素平均約在643±18 pg/mL左右，血鈣約為9.9±0.0 mg/dL，血磷約為6.2±0.1 mg/dL，鈣磷乘積為62±0.8 mg2/dL2。[本篇參加研究患者之副甲狀旁腺素約為643 pg/mL，剛好跟我們23位腎臟專科醫師的預期開始治療值一樣]
患者被隨機分配到接受Cinacalcet（371人）或安慰劑（370人），治療半年26週。 每天一次的劑量從30毫克逐漸增加到180毫克，目標要達到副甲狀旁腺素小於250 pg/mL。主要觀察時間點是在第14週，要觀察副甲狀旁腺素達標的百分比，次要的觀察重點是副甲狀腺素下降超過三成的百分比。
結果：43%的Cinacalcet組達到了主要終點（即副甲狀旁腺素小於250，P <0.001），安慰劑組則增加9％（P <0.001）。而副甲狀旁腺素下降超過三成的占64%。在Cinacalcet組中，鈣磷乘積值下降了15％，安慰劑組則保持不變（P <0.001）。Cinacalcet有效降低副甲狀腺素，這與疾病嚴重程度或維生素D劑量變化無關。
結論：對於無法控制的次發性副甲狀腺亢進的血液透析患者，Cinacalcet可降低副甲狀腺素水平並改善鈣-磷體內平衡。
2018年3月，泰國醫師Greeviroj整理分析了24個隨機分派的國際研究，整理成綜合薈萃研究報告，參加者共10,031人，年齡為46-65歲，Cinacalcet治療期間為7天至12月，副甲狀腺素為314至1241 pg/mL之間，每日Cinacalcet劑量自10至 109 mg。
作者Greeviroj列出所有患者Cinacalcet開始治療的副甲狀腺素分佈為314~1241 pg/mL之間，但未舉出患者開始治療時之平均副甲狀腺素值，我根據該文表一所列之27筆研究，共10121位患者，算出所有患者Cinacalcet開始治療之平均副甲狀腺素值為655.1 pg/mL。
Cinacalcet
對於副甲狀腺素、血鈣、血磷、鈣磷乘積、FGF-23、所有心血管事件及所有原因死亡率的治療效果如下：
1. Cinacalcet 對於副甲狀腺素的效果：針對29篇研究，8777人的綜合分析，Cinacalcet可以下降副甲狀腺素約206.53 pg/mL (下降264.76至 148.31，p<0.001)
2. Cinacalcet 對於血鈣的效果：針對29篇研究，8780人的綜合分析，Cinacalcet可以下降血鈣約0.73 mg/dL (下降0.80至0.66，p<0.001)
3. Cinacalcet 對於血磷的效果：針對27篇研究，8575人的綜合分析，Cinacalcet可以下降血磷約0.39 mg/dL (下降0.46 至0.32，p<0.001)
4. Cinacalcet 對於鈣磷乘積的效果：針對19篇研究，7322人的綜合分析，Cinacalcet可以下降鈣磷乘積約8.96 mg2/dL2 (下降10.06至7.87 p<0.001)
5. Cinacalcet 對於FGF-23的效果：針對6篇研究，4211人的綜合分析，Cinacalcet可以下降FGF-23約1,872.59ng/L (下降2,529.35至1,215.82，p<0.001)
6. Cinacalcet 對於所有心血管事件的效果：針對7篇研究，5431人的綜合分析，Cinacalcet對於所有心血管事件的風險比為0.89 (0.62 to 1.26，p=0.51)[即對於所有心血管事件統計上沒有意義]
7. Cinacalcet 對於所有原因死亡率的效果：針對15篇研究，8632人的綜合分析，Cinacalcet對於所有原因死亡率的風險比為0.97 (0.89 to 1.05，p=0.43)[即對於所有心血管事件統計上沒有意義]
Amgen公司的第二代擬鈣劑為針劑型Etelcalcetide，目前(2019)正在進行亞洲多國多中心，與同廠第一代口服Cinacalcet比較的隨機分派藥物試驗研究，本院中山醫大附設醫院有幸參與。
2017年7月國際腎臟學會提出的KDIGO指引，第4.2.4條文中提到對於需要降低PTH的長期透析患者，我們建議使用擬鈣劑，維生素D或維生素D類似物，或者合併使用擬鈣劑與維生素D維生素D類似物。同年12月，美國KDOQI對前述指引再提供建議，建議要降低PTH治療時，選用擬鈣劑或維生素D製劑時可多參考患者的血鈣與血磷，例如高血鈣與高血磷患者，比較適合使用擬鈣劑治療。
綜合以上，美國指引建議透析病人的副甲狀腺素(iPTH)應維持在150~300 pg/mL[另有國際腎臟醫學會建議130~585 pg/ml]；副甲狀腺素大於600 pg/ml的患者，其全因死亡率與心血管死亡率都會比副甲狀腺素正常150~300 pg/ml的患者高。當磷鈣失調產生次發性副甲狀腺機能亢進時，低磷飲食控制是最重要的第一步，其他的治療方法包括各種磷結合劑(健保或自費有多種選擇)，補充口服或注射的維生素D、或使用擬鈣製劑(calcimimetic)；挑選維生素D製劑或擬鈣素何者較為適合時，可參考患者血鈣或血磷值。
副甲狀腺素若高於500~655 pg/ml，可以推薦擬鈣製劑(calcimimetic)的自費治療，擬鈣製劑可以下降CKD-MBD等相關指標如副甲狀腺素、血鈣、血磷、鈣磷乘積，FGF-23等。如果以上治療都無法有效控制副甲狀腺素，為避免心血管事件、骨折及存活率風險，最後可考慮副甲狀腺手術。
備註
1.由於Cinacalcet是自費藥物，如果患者沒有經濟考量，想要在副甲狀腺素300~500之間就開始使用Cinacalcet，目前文獻看來並無不可。
2.美國FDA未核准Calcimimetics使用於 18 歲以下病人。
3.
本文數據同時考量Calcijex健保給付(患者權益)、臨床醫師開始治療觀點、國際諸多Cinacalcet研究之起始治療點，以及Etelcalcetide臨床試驗之收案起點。
